干细胞研究与临床应用——生命科学世纪的道德新课题

马 强，朱 华，章 毅*

(1上海市红十字会，上海 200040，maqiang11red@163.com;2上海市脐带血造血干细胞库，上海 200051)

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干细胞研究与临床应用
——生命科学世纪的道德新课题

马 强1，朱 华2，章 毅2*

(1上海市红十字会，上海 200040，maqiang11red@163.com;2上海市脐带血造血干细胞库，上海 200051)

以目前科学研究和临床应用中最常见的干细胞，包括胚胎干细胞、造血干细胞和间充质干细胞为切入点，探讨科研和临床常见的伦理现象和难题，研究这一生命科学世纪的道德新课题，希望引起科学家、医学家、伦理学家、卫生行政管理部门的思考，共同促进干细胞事业健康、稳定地发展。

干细胞;科学研究;临床应用;伦理问题

20世纪末，众多的科学家和国家政要预测:21世纪将是生命科学的世纪，但是，为什么21世纪是生命科学的世纪，人们尚没有清晰的结论和明确的定义。今天，当我们刚刚进入21世纪前15年的时候，已经感到生命科学世纪的新风迎面而来，这确实是生命科学迅猛发展，同时也成为引导世界科学技术爆发、拉动社会经济快速增长的动力和引擎的新世纪。

20世纪人类基因组的破译，是一项革命性的突破，但并非21世纪医学科学世纪的全部内容。我们所面临的生命科学世纪，至少应包含一些与生命科学相关的科学技术领域的革命性变化。

人类基因组的破译，初步揭示了人类赖以生存、发展、进化、部分生命本质，某些疾病的发病根源等得到了揭示和解释;克隆技术的完善，从“多利羊”向人体器官、血管、神经、肌肉等多领域发展;医疗技术的发展，使人体的器官、组织移植已经成为普及型技术;医疗技术和计算机技术、“3D打印技术”、现代物理发展及精密机器制造技术等的紧密合作，使“远程医疗”、“移动医疗”、“机器人手术”、“微创手术”成为可能，部分正在变为常规手术;“重离子、质子、伽玛刀”等放射治疗、“128层螺旋CT”、“PET－CT”、“全自动生化检测仪”、“家用简易血糖监测仪”、多普勒超声诊断、血管造影“大C臂”等检测设备的快速发展和普及使众多的疾病得到及时发现、诊断和治疗;而利用互联网技术和“云”技术等与生命医学技术的合作，使大数据支持下的诊断精准度、预防措施的快速性等都得到极大提高;现代计算机技术和神经生物技术等的合作，使盲人“不盲”、失聪者可以再次聆听;移动网络技术的广泛应用和终末段医疗影像技术的根本解决，使医学中的远程医疗、远程教育、远程会诊、生化、放射检查等检测报告共享等得到广泛应用;“药物靶向治疗”、“干细胞移植治疗”等崭新的生物医疗技术，为医学的发展、人类的健康、社会的进步、经济的繁荣提供了前所未有的新机遇。毋庸置疑，其中干细胞治疗是21世纪最受瞩目的生命科学研究、临床医学领域、生物药物研究发展领域中最受关注的热点之一，它的广阔前景和应用领域，不仅为人类多种重大疾病和难治性疾病的治愈带来了希望，也为人类再造组织、血液、器官等提供了可能，为生物学和再生医学开辟了崭新的领域。

干细胞的广泛应用，是21世纪生命科学世纪的重要代表。1999年，人类干细胞研究进展被Science杂志评为世界十大科学成就之首;2007年的诺贝尔生理医学奖颁给英国科学家埃文斯和两名美国科学家卡佩奇和史密斯，他们以一系列研究发现了“利用胚胎干细胞把特定基因改性引入实验鼠的原理”，尽管他们按照医学研究的伦理要求，先只能以小鼠作为研究的载体，但他们所从事的干细胞研究以帮助治疗和预防癌症、囊肿性纤维化和高血压等人体疾病为最终目标，取得了突破性进展;2012年诺贝尔奖再次垂青干细胞研究领域，授予了英国科学家约翰·格登和日本医学教授山中伸弥，他们在诱导多能干细胞(iPS)领域做出了革命性贡献，发现并证明人类成熟细胞可被重组变为多能性，这一研究成果免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理争议和实验制约，从而在全球得到广泛应用。截至2015年7月14日，美国国立卫生院的临床试验网站(www.clinicaltrials.gov)登记注册的干细胞治疗临床试验多达5066项。当然与此同时也引发了许多伦理争论。

造血干细胞是第一个被鉴定的干细胞，也是最早应用于临床的干细胞。从20世纪80年代起，我国上海开始的亚洲第一例异体骨髓造血干细胞移植治疗白血病获得成功，发展到采用外周血干细胞移植治疗成功，再到发现产妇脐带血中包含着多种具有生物活性的干细胞，而且具有造血干细胞提取、保存的便利化、平民化、公益化、实体化等优点。随着干细胞的科学研究和临床应用不断深入和推广，得到了越来越多的科学家和医学专家的认同。生命科学研究者从发展和获取最新科技成果的角度，大力推进了干细胞的研究;临床专家从治疗患者紧迫性和临床研究创新性出发，千方百计将干细胞尽早应用于临床治疗;再加上社会与经济的发展，人们对生命的重视程度、尤其是生存和温饱问题已经解决的今天，生命与健康自然成为社会最大的需求和愿望。因此，精于市场经济运行的“大家”们对此类与健康产业相关高端技术项目和产品前景看好，千方百计想“领先一步”、抢占“高地”，最大可能的占有“市场份额”。据美国专家预测，全球干细胞医疗近两年的潜在市场规模大约为800亿美元，2020年前后可达4000亿美元。就国内干细胞产业而言，据有关专家不完全统计，目前我国有近两百家不同规模的干细胞公司，基本覆盖了从上游的存储到下游临床应用的完整干细胞产业链，预计2015年产业收入将达到300亿元人民币。

在当前医学科技快速发展、IT技术高度发达、移动网络几乎全覆盖的大背景下，干细胞技术发展势头必然迅猛。但是，政府相关管理部门对该领域的管理一时还难以跟上，一些科研人员和临床医生的医学伦理道德理念尚未完全树立，干细胞领域相关的伦理道德、社会、法律问题逐渐显露，有些甚至很严重。干细胞研究和治疗应用方面出现了一些不良现象，如不及时加以调整、规范，将会威胁到患者和人类的安全。［1］2009年，Nature Biotechnology一篇题为Trading on hope评论文章批判了中国一些医疗机构利用患者的治疗希望，开展未经安全性证明的干细胞治疗;2010年1月14日，The Economist杂志发表《是狂乱的东方，还是科学的盛宴?》一文，尖锐抨击了中国的干细胞研究和应用混乱缺乏管理的局面。文中指出:中国的研究人员受儒家不承认胚胎是人的思想影响，进行了大量的干细胞研究和临床应用，在外国科学家眼里是“狂乱”的行为。尽管文章的一些观点值得商榷，有些甚至不甚准确、带有一定的偏见，但是却从另一个角度反映了国内干细胞研究和临床应用领域一些不规范的现象。

人类干细胞(Stem cell)，本意即起源细胞，是一类原始未特化的细胞，具有自我更新复制的能力，同时具有多向分化潜能，可以在特点的条件下分化为某种特定细胞。干细胞是一个大家族，它的分布和来源很广，种类很多。根据干细胞不同的发育阶段，可分为胚胎干细胞(来源于受精卵分裂发育成囊胚过程的内层细胞团)和成体干细胞(来源于成年动物或人的许多组织或器官，如造血干细胞、神经干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞、皮肤干细胞等);根据干细胞分化的潜能不同，可分为全能干细胞(具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞)，多能干细胞(具有分化出多种细胞组织的潜能，如造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等)，单能干细胞(只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化，如上皮组织基底层干细胞，成肌细胞等);在干细胞移植的研究和临床治疗中，根据来源不同，又可分为自体(同基因)干细胞，异体(异基因)干细胞，异种干细胞。除了以上所述“天然”的干细胞，还有一些“人造”的干细胞，如诱导多能干细胞(iPS，通过导入外源基因的方法，使体细胞重编程去分化为多能干细胞)，以及各种转基因干细胞(利用天然干细胞作为基因载体而制造的干细胞)。干细胞的多样性，决定了其所涉及的伦理问题有很大的差异，因而容易造成认识上的误解、管理使用上的混淆、伦理上的偏差。［3］目前科学研究和临床应用中最常见的干细胞包括胚胎干细胞、造血干细胞和间充质干细胞，在伦理上主要涉及以下几个问题:

1 胚胎干细胞

胚胎干细胞来源于受精卵分裂发育成囊胚过程的内层细胞团，是高度未分化的全能干细胞，无论在体外还是体内环境，胚胎干细胞都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。胚胎干细胞自1981年首次在小鼠体内被成功分离，给人类的生命科学领域带来一场革命，因此也成为医学伦理学争论的焦点。胚胎干细胞的应用潜力和前景是不容置疑的，但是进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，伦理学家和科学家们争论的中心就在于胚胎干细胞来源的问题:人的生命从何时开始?胚胎是不是生命，有没有人权、尊严和道德地位?如果使用人工流产或已经死亡的胚胎进行科学研究，会不会导向故意毁坏生命的行为?胚胎干细胞技术应用于辅助生殖领域，是否会使精子和卵子出现商品化的趋势?［4］人类存续几千年的自然生存繁衍法则是否会受到挑战，家庭和社会伦理道德受到全新的考验?采用干细胞进行辅助生育出来“人类”，他们的体质、技能、思想、传宗接代等是否仍然与经历几千万年进化的人类等同，还是出现变异?“多利羊”的某些生存状况已经给科学家们提出了新的思考与挑战。尽管随着诱导多能干细胞(iPS)技术的发明和推广，胚胎干细胞来源的问题已基本解决，但涉及人类安全的问题尚未得到科学证实，伦理担忧依然无法根本解除。甚至个别科学家试图进行“人－兽”合一的“新物种”研究，对人类构成了严重的潜在威胁。

2 造血干细胞

造血干细胞是血液系统中的成体干细胞，也是最早被发现的干细胞，来源于骨髓、外周血和脐带血，具有长期自我更新的能力和分化为各类成熟血细胞的潜能。20世纪50年代，造血干细胞移植开始被应用于白血病、恶性淋巴肿瘤、再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合症，及免疫缺陷、高免疫球蛋白血症、噬血细胞综合征和神经母细胞瘤、粒细胞肉芽肿等数十类疾病。今天，我们欣喜地看到该项技术已经日趋成熟，成为全世界广泛应用的崭新的治疗技术，并正在不断地拓展其治疗领域。但受制于干细胞从“骨髓”、“通过注射动员剂从人体血液中提取”的来源局限性，捐献者思想顾虑相对较重等影响。20世纪80年代末，法国医学家成功开展了全球第一例脐带血造血干细胞移植。从此，脐带血作为造血干细胞的重要来源之一，与传统的从骨髓、外周血造血干细胞相比，脐带血干细胞具有来源丰富、采集方便、变废为宝、对供体无损伤等优势。而且脐带血库又是实体库，不易出现捐赠志愿者在移植前临时“悔捐”而严重影响患者生命安全的意外情况，有力地保护了受者的生命安全。在骨髓、外周血造血干细胞供者“悔捐”时，脐带血又可以作为有效的补救措施，挽救患者生命于关键之时。正由于这样的优越性，目前全球已经有36个国家建立了158家公共脐带血库，库存量达到64.6万份。动员健康人群志愿参加捐献外周血中的造血干细胞的资料库，同时利用被废弃的脐带血建设造血干细胞实体库，已经成为医学发展的标志，社会文明的象征，而脐带血库更加具有自愿、方便、成本低、实体保存、受益面宽、后续研究样本量大等的优势，成为方兴未艾的新兴科技产业，得到了国家和有关部门的大力支持。从目前我国实际情况看，国内脐带血公共库发展参差不齐，规模一般较小、不统一。上海脐血库拥有目前国内规模最大的公共库，临床移植病例已经超过1300例(截至2015年6月)，配对成功率大于90%。同时还首创了“存捐互利”的干细胞储存模式，倡导“我为人人，人人为我”的一种社会互爱环境，我国造血干细胞的储存、捐赠和临床应用、医学科学研究都起到十分积极的推动作用，得到国内外专家的认可，2014年国际著名学术期刊Nature biotechnology发表评论文章给予了充分肯定和赞许。［5］

2012年全球范围已经累计开展造血干细胞移植超过100万例，用于治疗血液系统疾病(如白血病、再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合征)、免疫系统疾病(免疫缺陷、高免疫球蛋白血症、噬血细胞综合征)和某些实体肿瘤(神经母细胞瘤、粒细胞肉芽肿等)等数十类疾病。在我国，造血干细胞移植技术已经发展超过半个世纪，上海是首批被国家卫计委批准临床应用的干细胞医疗技术地区和单位之一。除自体造血干细胞移植的特殊情况，异体造血干细胞移植涉及到干细胞供体和受体以及动员提取、治疗准备和治疗后等一系列相关的伦理问题:

①动员的干细胞捐献者进入资料库一般年纪较轻，以大学生居多，对于外周血提取过程中需要注射的“动员剂”和可能引起的身体不适，以及本人和家属的知情同意问题，是一个无法完全逾越的伦理瓶颈。早在捐献过程中，至少两次“动员剂”的注射、后续的造血干细胞提取，或多或少会给志愿者本人和家属的心理上造成一定的压力和担忧。

②截至2014年底，全国成功捐献造血干细胞的志愿者已经达到4680余例，拯救了几千条生命，“悔捐”率仅仅在千分之几以下。但是从另一个角度客观的看，由于造血干细胞活力保持时间有限，干细胞只能在患者(受者)在临床上做好一切接受准备时才能从供者身上提取。患者必须提前两周以上开始做移植前准备、包括超大剂量的化疗清髓，尽可能降低患者自身免疫功能，减少移植时排斥的风险，此时患者必须处在无菌环境之中，几乎丧失了所有自身免疫力;在此关键时刻，如果捐献者因身体健康、思想波动、家属干涉等方面原因而“悔捐”，患者生命就处在危险之中，“生命之舟”就有随时颠覆的可能，此类事件时见诸于报端。尽管相关组织、捐献者单位、患者医院等采取了积极措施，全力以赴继续再动员，努力争取捐献者继续完成捐献，拯救一条可能逝去的生命，但难免有个别供者终止捐献，严重影响患者的生命健康，同时使患者及家属产生了严重的心理障碍和巨大的情绪波动。医疗单位尽管采取了补救措施，但还是会出现个别患者不久离开人世的悲剧。然而，国家在法律上没有明确规定承诺捐献本人身体部分组织、器官、鲜血者一旦发生“悔捐”时应承担什么法律责任，或有关组织可以采取何种强制性措施等的规定。但从某种角度讲，捐献者因非身体原因“悔捐”，尤其是在“受者”(患者)已接受免疫处理后，“悔捐”者的行为是对另一条生命的绝对不尊重、不负责任，应该受到道德的谴责。

③由于生命的可贵，社会舆论等的作用，干细胞捐献者还常常会遇上首次配对移植成功后，“受者”(患者)病情又再次发生变化，家属千方百计希望第一次捐献成功者能够再次捐献，面对生命和家属的苦苦哀求，社会的周围压力，往往使捐献者陷入尴尬的境地。可能身体条件、家庭情况和外界环境都已经发生了新的变化。不捐，自我道德的“坎”过不去;捐，确实在其他问题上遇上困难和制约。“供”“需”双方不见面，是一般伦理的基本选择。

④生命的秘密犹如浩瀚大海，造血干细胞(包括脐带血)捐赠者的血液中是否还存在某种目前尚未被发现的疾病?就如20世纪80年代HIV病毒、90年代丙型肝炎病毒的发现，即使当下科技高度发达，病毒窗口期还是客观存在的。也有一些报道，移植某种器官后，受者的心理、行为举止、个性特点等发生了明显变化。供、受双方及家属如何解决这些道德的理解和支持问题?如果“供者”在捐献造血干细胞之后，不幸罹患了白血病或其他癌症等，基因检查确实具有某些缺陷，那么接受其干细胞的“受者”日后罹患癌症的风险是否也会增加?是否应该免责?供者是否事先应进行基因筛查?但这又涉及供者的基因隐私权问题等。

⑤卫生资源公平享受问题。从目前造血干细胞移植使不少疾病得到有效根治的医学实践看，干细胞治疗的效果是肯定的，有专家认为干细胞可以治疗200种以上疾病。但是，整个治疗过程中的成本花费还是相对较高的。不少患者无法承受如此昂贵的治疗费用，地方政府基本医疗保险也基本没有将其纳入，上海等地实行了一定的慈善救助。总体上看，建议疗效明确的部分干细胞治疗的医疗成本逐步纳入基本医疗费用可报销范围，并动员社会救助，体现社会的公平和共济、关怀，同时也在卫生经济学上实现合理的平衡。

3 间充质干细胞

除了造血干细胞，目前临床治疗应用比较多的还有间充质干细胞。间充质干细胞是来源于骨髓、脐带血、脐带和胎盘组织的成体干细胞，属于多能干细胞，具有多向分化潜能，在体内外特定诱导条件下可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、韧带、神经、肝脏、心肌、内皮等多种组织细胞，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复;间充质干细胞还具有促进干细胞植入、免疫调节的功能，可用于造血干细胞移植的辅助细胞促进植入，治疗造血干细胞移植的严重不良反应——移植物抗宿主病(GVHD)，治疗自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、硬皮病等);此外，间充质干细胞还可作为基因治疗的载体细胞。目前，间充质干细胞在某些国家已经被批准作为药物用于移植物抗宿主病、克隆氏病、骨关节炎的治疗，同时还有数百项临床试验正在进行中，［6］临床价值无限。

在我国，间充质干细胞仍然处于临床研究的阶段，并未被正式准入临床。2015年3月30日，国家卫计委发布《干细胞临床研究管理办法(试行)》，要求开展干细胞临床研究的医疗机构应当对干细胞临床研究项目进行立项审查、登记备案和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。中外媒体所批判的中国存在的“干细胞治疗乱象”，主要指的就是这些研究在未经严格临床试验证明其安全性和有效性的情况下，就被应用在患者身上开展“干细胞治疗”的临床治疗;更有甚者，有些机构对外打着临床研究的旗号，实则未进行任何的立项、登记、严密试验方案设计等实质性过程，而接受治疗的患者也全然不知情，且承受了巨额医疗费。这类所谓“干细胞治疗”所涉及的临床伦理问题是十分严重的。问题在于:①医生向患者提供的是未经证明和批准的、可能潜在不安全、无疗效的实验性治疗，将医生、医院的自身利益放在了首位，而未顾及患者的利益，包括生命安全和经济利益;②“干细胞治疗”往往违反知情同意原则，不能向患者提供完整的信息，常常夸大效果，隐瞒风险;将试验当治疗进行。③“干细胞治疗”打着高科技的招牌，收费昂贵，医生、医院名利双收。而相关部门对收费标准又缺乏监督和管制。［7］上述有些情况不仅已经超出医学伦理道德的范畴，甚至涉及严重触及卫生行政法律法规的问题，应当引起重视。

总之，干细胞事业的发展是21世纪生物医学世纪的一个重要代表，内涵极其丰富。干细胞的基础研究、临床研究、临床应用是生命科学和医学领域发展的必然趋势。干细胞的多样性，使得干细胞相关的医学伦理问题也具有多样性和复杂性。长远来讲，有医学伦理制度、理论和工作者的支持、保障，有卫生法律法规的完善和普及，有卫生行政管理部门的管理和监督，有广大医护人员的自觉遵守，一定能促进干细胞事业向着健康、稳定的方向有序发展。能够造福于广大患者、有利于国家和民族，有利于广大医护工作者和医学科研工作者，有利于社会经济的发展。

［1］ 周琪，朱宛宛.干细胞临床研究和治疗的伦理、道德及法律问题探讨［J］.科学与社会，2013，1 (3):26－36.

［2］Qiu J.Trading on hope［J］.Nature Biotechnology，2009，27(9):790－792.

［3］ 韩忠朝.干细胞研究及临床应用的伦理分类管治［J］.科学与社会，2013，1(3):1－7.

［4］ 任晓明，黄闪闪，高炜.干细胞移植引发的伦理思考暨解决之道［J］.重庆理工大学学报(社会科学版)，2012，7(26):71－75.

［5］Chang HC.The third way of umbilical cord blood banking［J］.Nature Biotechnology，2014，32(4): 318－319.

［6］ 王东梅，郭子宽.间充质干细胞治疗的安全性及伦理问题探讨［J］.组织工程与重建外科，2014，(5):241－243.

［7］ 邱仁宗.从中国“干细胞治疗”热论干细胞临床转化中的伦理和管理问题［J］.科学与社会，2013，1(3):8－25.

〔修回日期 2015－08－24〕

〔编 辑 王明旭〕

中国首次动物实验伦理问题学术讨论会在山东大学举行

2015年7月11日至12日，山东大学举办了我国首次动物实验的伦理问题学术研讨会，会议论题集中在动物实验的必要性、中国动物实验现状、动物实验的替代方法、实验动物的福利及动物实验的规范及管理等方面。

本次会议旨在推动与动物实验相关伦理问题的研究，并促进我国生物医学研究中的动物伦理审查工作。会议具体由山东大学哲学与社会发展学院主办，并得到了中国自然辩证法研究会生命伦理学专业委员会、山东大学医学院和山东大学动物实验中心的大力支持。与会学者的学术研究背景包括动物伦理学、遗传学、动物行为学、动物心理学、疾病防控、实验动物管理、动物实验规范研究等领域。

中国社会科学院邱仁宗研究员以“非人动物实验的伦理问题及国际组织指导原则和具体要求”为题作了发言;山东大学曹永福教授分析了生物医学研究和教学中所涉及的实验动物伦理问题;中国疾控中心刘晓宇博士以翔实的数据展示了中国动物实验的现状，并用诸多证据对动物实验的必要性进行质疑;中国科学院遗传发育所魏玉保博士介绍了西方国家动物实验替代措施和方法，以及致力于此的非政府组织和社会网络等;同济大学何俊民教授介绍了国际与国内在实验动物福利方面的合作;扬州兽医学院邢华教授探讨了动物实验与动物福利的协调发展问题;深圳华大基因研究院郭肇铮教授代表其团队做了涉及动物的基因组研究的伦理审查问题;山东大学郭鹏副教授以具体动物实验为例，对实验心理学当中的动物实验的设计思路和实验有效性表示了质疑;山东交通学院王珀博士探讨了康德式动物伦理学的可能性;苏州科技学院陈慧珍博士从脆弱性的角度谈动物伦理，她的同事陈建明教授着重澄清了与动物福利相关的一些问题并反驳了一些偏见和误解;山东大学王云岭副教授谈了儒家文化视域下的人与动物关系问题;山东财经大学的苏晓晗副教授则从孟子的仁爱思想及道德的情感基础出发，探讨了中国哲学当中深厚的动物伦理学资源;山东大学郑林娟博士对围绕动物实验是否必要的问题进行了综合分析和概括。国际人道对待动物协会的代表张愉女士全程出席会议并表示愿意积极协助在中国的实验动物替代方法的推广工作。

(郭 鹏)

Scientific Research and Clinical Application of Stem Cell:a New Ethical Topic in Life Science Century

MA Qiang1，ZHU Hua2，ZHANG Yi2
(1 Shanghai Red Cross，Shanghai 200040，China，E－mail:maqiang11red@163.com; 2 Shanghai Cord Blood Bank，Shanghai 200051，China)

Based on the analysis on the most common type of scientific research and clinical application of stem cells，including embryonic stem cells，hematopoietic stem cells and mesenchymal stem cells as the breakthrough point，discusses common phenomenon and problems of ethics，scientific research and clinical study the moral life science century new topic，hope scientists，physicians，ethicists，caused by the administrative departments for public health thought，promote stem cells healthy and steady development.

Stem Cell;Scientific Research;Clinical Application;Ethical Issue

R－052

A

1001－8565(2015)05－0659－05

2015－07－21〕

* 通讯作者，E－mail:patrick@shanghaicordblood.org