(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐的合成

刘敏,沈建伟

(苏州敬业医药化工有限公司,江苏苏州215129)

氟化工

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐的合成

刘敏,沈建伟

(苏州敬业医药化工有限公司,江苏苏州215129)

以邻二氟苯为原料,经傅克醚化、缩合、还原、环合,最后与D-扁桃酸成盐制得替卡格雷关键中间体(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐,总收率32.6%,ee值99.8%。

(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐;替卡格雷;中间体;合成

替卡格雷(Ticagrelor)由美国阿斯利康制药有限公司(Astrazeneca)研发,2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该品是一种口服选择性小分子抗凝血药,对腺昔二磷酸(ADP)引起的血小板聚集有较强抑制作用,口服后起效迅速,可明显改善急性冠心病患者的症状。(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成替卡格雷的一个重要中间体。本文采用邻二氟苯为原料,经傅克酞化、缩合、还原、环合、还原、拆分制得。因其是油状物,不利于保存及质控,故制成(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐,所得产品光学纯度(ee值)99.8%,总收率32.6%。对合成进行了适当的改进。反应式如下:

图1 1的合成路线

1 实验部分及仪器

1.1 仪器与试剂

1,2-邻二氟苯、乙醇、D-扁桃酸、甲苯、甲磺酞氯。

数字熔点仪、旋光仪、岛津高效液相色谱仪。

1.2 实验步骤

1.2.1 3-氯-1-(3，4-二氟苯基)丙酮(3)

2(57 g,0.5mol)、二氯甲烷、三氯化铝,室温滴加3-氯丙酞氯(69.8 g,0.55 mol),加热回流5 h,慢慢倾入水中进行水解,水解完成,加入甲苯300mL进行提取,提取液用碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠脱水,过滤,减压脱溶至尽,得红色液体3 (97.5g),收率97%。

1.2.2 3-硝基-1-(3，4-二氟苯基)丙醇(4)

3(61.5g,0.3 mol)、300 mL THF、亚硝酸钠,室温反应2 h,升温至50℃,反应8 h,反应结束,冷却至20℃,过滤,滤液加入还原剂,搅拌反应3 h,升温至40℃反应5 h,冷却至室温,加入适量稀盐酸,脱溶至尽,加入100 mL水和300 mL甲苯,充分搅拌,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得淡黄色液体4(61 g),收率93.8%。

1.2.3 2-(3，4-二氟苯基)-1-硝基环丙烷(5)

4(108.5 g,0.5 mol)、甲苯200 g、缚酸剂适量,冷却至10℃,滴加甲磺酞氯(75 g,0.65mol),室温搅拌5 h,过滤,滤液室温下加入DBU(90 g, 0.59mol),35℃搅拌7 h,加入10%盐酸调pH=2,分出有机相,有机相分别用水、碳酸氢钠溶液洗涤,加入无水硫酸镁脱水,减压脱溶,得黄色液体5(89.5 g),收率89.9%。

1.2.4 2-(3，4-二氟苯基)环丙胺(6)

5(70 g,0.35mol)、甲醇300 g、催化剂8 g,投入氢化釜中,压入0.7 MPa氢气,升温至70℃,保温反应3 h,反应结束,滤除催化剂,滤液脱溶至尽,加入甲苯80 g溶解,加入稀盐酸充分提取,提取液加入液碱调pH=10,加入甲苯提取,无水硫酸钠干燥,减压脱溶,得2-(3,4-二氯苯基)环丙胺6(56 g),收率95%。

1.2.5 (1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸(1)

6(84.5 g,0.5 mol)、甲醇400 g,搅拌下加入D-扁桃酸(76 g,0.5mol),40℃搅拌30min,冷却至20℃搅拌15 h,过滤,滤饼用甲醇重结晶,得白色固体1(67.4 g)。熔点164℃～165℃,收率42%, HPLC(ee值)99.8%,比旋光度=-96。。总收率: 32.6%。

2 结论

以邻二氟苯为原料,经傅克酞化、缩合、还原、环合,最后与D-扁桃酸成盐制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺扁桃酸盐,总收率32.6%,ee值99.8%。

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Synthesis of(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropylam ine D-M andelate

LIU Min，SHEN Jian-wei
(Suzhou Jingye Medicine&Chemical Co.,Ltd.,Suzhou,Jiangsu 215129,China)

(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropylaminemandelate,the key intermediate of ticagrelor, was synthesized form 1,2-difluorobenzene via Friedel-Crafts acylation,condensation,recovery,cyclization with a yield of 32.6%.The ee value of the target compound was 99.8%.

(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropylaminemandelate;ticagrelor;intermediate;synthesis

1006-4184(2015)9-0001-02

2015-07-07

刘敏(1963-),男,工程师,江苏无锡人,从事有机合成研究。E-mail:chemform@163.com。