沙格列汀通过抑制SDF-1降解促进2型糖尿病大鼠胰岛β细胞增殖

邢云芝，李春君，丁敏，于倩，于德民

沙格列汀通过抑制SDF-1降解促进2型糖尿病大鼠胰岛β细胞增殖

邢云芝，李春君，丁敏，于倩，于德民△

目的探讨二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂沙格列汀促进糖尿病大鼠胰岛β细胞增殖的相关机制。方法将SD大鼠随机分为对照（NC）组（n=10）、糖尿病（DM）组（n=10）和沙格列汀治疗（DM-S）组（n=10）。DM-S组给予沙格列汀1 mg/（kg·d）灌胃12周。高糖钳夹法测胰岛功能，免疫荧光双染观察胰腺组织中α细胞、β细胞及DPP-4、基质细胞生成因子（SDF）-1的表达，PCNA免疫染色观察胰岛β细胞增殖，Western Blot法检测丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（Akt）、p-Akt、β-catenin及free-β-catenin的表达，Real Time-PCR法检测基因c-myc及cyclinD1的表达。结果与NC组相比，DM组大鼠血糖明显升高，胰岛分泌功能明显受损，胰岛β细胞明显减少。与DM组相比，沙格列汀明显抑制DPP-4表达，减少SDF-1降解，增加胰岛β细胞增殖，改善胰岛功能及病理学损害。结论DPP-4抑制剂沙格列汀能够明显改善胰岛功能，其机制与抑制胰腺组织DPP-4表达，减少SDF-1降解，促进胰岛β细胞增殖有关。

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；糖尿病，2型；细胞增殖；胰岛β细胞；基质细胞生成因子

2型糖尿病（T2DM）是一种多种原因导致的糖脂代谢紊乱性疾病，其进行性发展与胰岛β细胞的进行性损伤有关，并最终引起高血糖难以调控，导致并发症的发生［1］。正常情况下，胰岛β细胞数量在生长过程中维持增殖、坏死、凋亡的总体平衡［2］。目前多数学者主要致力于研究β细胞凋亡的相关机制，而有关促进β细胞增殖的具体机制尚少见明确报道。若能够启动β细胞的增殖机制，对保护胰岛功能、延缓T2DM进展同样重要。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂类药物是一种新型口服降糖药，具有促进胰岛素分泌、减少胰高血糖素分泌、保护胰岛功能的作用。基质细胞生成因子（stromal cell-de⁃rived factor，SDF）-1作为DPP-4的重要底物而受到广泛关注，最近研究显示其可激活下游WNT信号通路而发挥促进β细胞增殖的作用［3］。本研究通过检测DPP-4抑制剂沙格列汀对糖尿病大鼠胰腺组织中DPP-4及SDF-1表达的影响，初步探讨沙格列汀的胰腺保护作用及其可能机制。

1 材料与方法

1.1 材料与试剂清洁级8周龄雄性SD大鼠30只购自北京华阜康生物科技股份有限公司；血糖试纸及血糖仪购自上海罗氏制药有限公司；沙格列汀由百时美施贵宝（中国）投资有限公司赞助；链脲佐菌素（STZ）、抗胰高血糖素抗体购自美国Sigma公司；通用性免疫组化试剂盒购自美国Proteintech公司；一步法TUNEL细胞凋亡检测试剂盒购自碧云天生物技术公司；抗胰岛素、DPP-4及SDF-1抗体购自英国Abcam公司；抗Akt、p-Akt、β-catenin及free-β-catenin抗体购自美国Cell signaling公司；RT-PCR荧光定量试剂盒购自TaKaRa公司。

1.2 方法

1.2.1 T2DM大鼠模型的制备与干预措施大鼠适应性饲养1周，采用随机数字表法根据体质量随机取20只，高脂喂养8周后，STZ 30 mg/kg一次性尾静脉注射，1周后以随机血糖≥11.1 mmol/L为糖尿病模型制备成功。造模成功后将大鼠采用随机数字法根据血糖水平分为糖尿病（DM）组和沙格列汀（DM-S）组，10只正常大鼠作为正常对照（NC）组。DMS组以沙格列汀1 mg/（kg·d）灌胃，DM组及NC组喂等量饮用水。饲养12周，除去死亡和未成模者，最后DM组8只，DM-S组9只，NC组10只。

1.2.2 血糖监测每2周称大鼠体质量及禁食12 h状态下剪尾测尾静脉血糖。

1.2.3 高葡萄糖钳夹试验根据DeFronzo［4］和Strommer等［5］钳夹试验方法，12周实验终止，采用随机数字表法根据血糖水平每组随机取3只大鼠通过高糖钳夹法检测胰岛分泌功能。大鼠禁食10～12 h后，腹腔注射10%水合氯醛（300 mg/ kg）麻醉，行尾静脉和颈动脉插管术，尾静脉用于输入葡萄糖，股动脉用于取血。首先经尾静脉插管注入初始剂量的葡萄糖，250 mg/kg体质量，1 min内输注完毕，使血糖在5 min内迅速升至较高水平。然后持续输入微量葡萄糖（25%，质量浓度）120 min，每5～10 min检测1次血糖，根据血糖值调整葡萄糖输注速率（GIR），使血糖水平维持在基础水平5.5 mmol/L以上。于输注葡萄糖前即0 min及输注葡萄糖后5、10、60、90、120 min取血6次，以0、5、10 min3次取血测得的血清胰岛素水平总和代表第一时相胰岛素分泌，以60、90、120 min3次取血测得的血清胰岛素水平的平均值代表第二时相胰岛素分泌。随后，股动脉放血处死动物。

1.2.4 胰腺组织取材及组织切片制备第12周末处死大鼠。迅速留取胰腺组织，取近胰头的1/2置于4%多聚甲醛溶液中进行固定，24 h后常规脱水透明，石蜡包埋，用于制备HE染色和免疫组织化学切片。

1.2.5 免疫荧光染色4 μm胰腺组织石蜡切片常规脱蜡至水；微波加热修复抗原；二抗同源血清室温封闭后加入一抗：抗胰岛素（1∶100）及胰高血糖素（1∶1 000）抗体混合液，抗胰岛素（1∶100）及SDF-1（1∶200）抗体混合液，抗胰高血糖素（1∶1 000）及DPP-4（1∶200）抗体混合液，4℃过夜；以灭菌PBS按比例避光配制荧光染料Alexa Fluor 488（1∶200）及Al⁃exa Fluor596（1∶200）标记的二抗混合液，每张切片滴加约50 μL抗体混合液，室温避光孵育2 h；封片，立即采用共聚焦显微镜采图。Image Pro Plus软件测量荧光强度。

1.2.6 PCNA免疫染色4 μm胰腺组织石蜡切片常规脱蜡至水；微波加热修复抗原；3%H2O2封闭内源性过氧化物酶；滴加一抗工作液（PCNA 1∶200），4℃孵育过夜；加入二抗；DAB显色，乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。每张切片在200倍镜下随机读取5个视野，Image Pro Plus软件测量灰度值进行统计分析。

1.2.7 Western BlotRIPA裂解液裂解胰腺组织，4℃离心后提取蛋白。经过电泳、转膜后，取下硝酸纤维膜，脱脂牛奶封

闭2 h。加入兔抗鼠Akt（1∶1 000）、p-Akt（1∶800）、total-βcatenin（1∶500）、free-β-catenin（1∶500）一抗4℃孵育过夜，鼠抗兔二抗孵育1 h后，化学发光反应并显影、定影。将图片扫描后，用SYNGENE公司GeneGenius图像分析软件进行蛋白灰度分析。

1.2.8 RT-PCR按照RNA提取试剂盒说明提取各组胰腺组织总RNA。按照逆转录试剂盒说明反转录生成cDNA。根据使用手册，用LightCycler96荧光定量PCR仪检测cmyc及cyclinD1的mRNA表达。PCR反应体系95℃预变性30 s，95℃变性30 s，退火30 s，72℃延伸30 s，共40个循环。引物序列：c-myc上游5′-CTCGGAAGGACTATCCTGCTGC⁃CAA-3′，下游5′-GGCGCTCCAAGACGTTG TGTTTCG-3′；Cyclin D1上游5′-GCCATGCTTAAGACTGAG GAGACCT-3′，下游5′-TTGCAGCAACTCCTCGGGGCGGATA-3′；GAPDH上游5′-GTATGACTCTACCCACGGCAAGTTC-3′，下游5′-AG CCTTCTCCATGGTGGTGAAGAC-3′。特异性引物序列由北京诺塞基因组研究中心有限公司合成。

1.3 统计学方法釆用SPSS 20.0软件进行统计分析，正态分布计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析（One-Way ANOVA），组间多重比较采用LSD-t法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 沙格列汀对3组大鼠血糖和胰岛功能的影响造模后1周，与NC组相比，DM组及DM-S组大鼠血糖水平明显升高。DM组与DM-S组相比，大鼠的血糖水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。与NC组相比，DM组及DM-S组大鼠第一时相及第二时相胰岛素分泌水平均明显下降（P＜0.05）。给予DM大鼠沙格列汀干预12周后，DM-S组大鼠第一及第二时相胰岛素分泌水平均明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

Tab.1The blood glucose levels in three groups表1 各组大鼠血糖水平（mmol/L，）

Tab.1The blood glucose levels in three groups表1 各组大鼠血糖水平（mmol/L，）

*P＜0.05；a与造模前比较，b与NC组比较，P＜0.05；表2同

开始饲养4 . 4 ± 0 . 6 4 . 6 ± 0 . 9 4 . 4 ± 0 . 4 0 . 1 3 9组别N C组D M组D M -S组F n F 1 0 8 9造模前4 . 7 ± 0 . 2 5 . 4 ± 0 . 6 5 . 6 ± 0 . 8 1 . 1 6 5造模后1周4 . 7 ± 0 . 2 2 5 . 8 ± 4 . 8 a b 2 6 . 6 ± 5 . 8 a b 3 9 . 5 2 3 *处死前5 . 2 ± 0 . 5 2 6 . 1 ± 1 . 8 a b 2 5 . 5 ± 6 . 0 a b 4 0 . 0 5 4 * 2 . 2 6 8 4 6 . 6 3 4 * 4 5 . 3 2 5 *

2.2 沙格列汀对大鼠胰岛形态结构的影响3组胰腺进行免疫荧光双染显示：NC组大鼠胰岛中央有较多胰岛素阳性表达（绿色），见图1。胰高糖素免疫阳性细胞主要分布在胰岛周边（红色）。DM组胰岛素阳性表达减少，而胰高糖素阳性表达增加，且胰高糖素阳性细胞有中央分布倾向。DM-S组大鼠胰岛胰岛素阳性表达减少而胰高糖素阳性表达增加的异常改变有所改善。灰度值分析显示，沙格列汀干预后，与DM组相比，胰岛中β细胞所占比例增加，而α细胞所占比例减小，见表3。

Tab.2Insulin levels（mIU/L）at different time point during hyperglycemia clamp between three groups表2 各组大鼠高糖钳夹过程中不同时间点胰岛素水平变化（mIU/L）

Tab.2Insulin levels（mIU/L）at different time point during hyperglycemia clamp between three groups表2 各组大鼠高糖钳夹过程中不同时间点胰岛素水平变化（mIU/L）

第一时相n 组别N C组D M组D M -S组F 1 0 8 9 0 m i n 5 . 2 3 9 ± 1 . 5 3 2 4 . 1 2 6 ± 1 . 6 2 8 4 . 5 3 5 ± 1 . 3 3 7 3 . 2 4 0 5 m i n 2 6 . 2 3 0 ± 4 . 3 3 1 4 . 6 0 8 ± 1 . 5 0 2 a 8 . 8 9 1 ± 2 . 3 4 3 a b 3 2 6 . 3 0 8 * 1 0 m i n 7 . 8 1 2 ± 1 . 9 8 7 4 . 6 0 1 ± 1 . 5 6 7 a 6 . 7 0 9 ± 2 . 0 3 2 a b 1 1 3 . 7 3 6 *组别N C组D M组D M -S组F n 第二时相1 0 8 9 6 0 m i n 1 0 . 4 8 5 ± 2 . 0 5 9 4 . 5 1 2 ± 1 . 4 9 7 a 6 . 5 9 5 ± 1 . 3 0 6 a b 1 4 7 . 3 1 0 * 9 0 m i n 1 0 . 7 4 5 ± 1 . 9 8 0 4 . 3 6 6 ± 1 . 1 0 7 a 6 . 6 8 8 ± 1 . 4 8 1 a b 1 5 7 . 0 7 4 * 1 2 0 m i n 1 0 . 6 3 1 ± 2 . 2 0 3 4 . 3 0 2 ± 1 . 2 1 3 a 6 . 0 4 5 ± 1 . 7 5 6 a b 1 3 6 . 0 8 6 *

Tab.3The percentage of insulin and glucagon positive cell area in islets表3 胰岛素与胰高糖素占胰腺面积的百分比（%，）

Tab.3The percentage of insulin and glucagon positive cell area in islets表3 胰岛素与胰高糖素占胰腺面积的百分比（%，）

*P＜0.05；a与NC组比较，b与DM组比较，P＜0.05；表4～6同

组别N C组D M组D M -S组F n 1 0 8 9胰岛素阳性细胞2 4 . 3 2 ± 2 . 0 7 7 . 5 2 ± 1 . 8 7 a 1 4 . 7 6 ± 2 . 5 4 a b 9 2 . 4 8 0 *胰高血糖素阳性细胞2 . 6 2 ± 0 . 7 7 5 . 4 6 ± 1 . 0 9 a 4 . 8 7 ± 1 . 2 0 a b 9 1 . 8 8 0 * β细胞/ α细胞9 . 5 3 ± 2 . 7 3 1 . 8 0 ± 0 . 2 5 a 3 . 0 2 ± 0 . 9 4 a b 4 4 1 . 3 2 5 *

2.3 沙格列汀对胰岛β细胞增殖的影响PCNA免疫染色光镜下可见阳性表达主要位于胰岛内，胰腺外分泌腺中未见明显阳性表达。DM组PCNA表达呈弱阳性（1.493±0.472），DM-S组PCNA表达呈强阳性（7.550± 2.240），NC组PCNA阳性表达率（0.495±0.133）明显低于DM组及DM-S组（F=721.480，P＜0.05），见图2。与NC组相比，DM组增殖相关基因c-myc及cyclinD1 mRNA表达明显增加（P＜0.05）。沙格列汀组治疗12周后进一步显著增加了DM大鼠c-myc及cyclinD1 mRNA的表达（P＜0.05），见表4。

Tab.4The effects of saxagliptin on proliferation related genes表4 沙格列汀对增殖相关基因表达的影响

Tab.4The effects of saxagliptin on proliferation related genes表4 沙格列汀对增殖相关基因表达的影响

组别N C组D M组D M -S组F n 1 0 8 9 m R N A相对表达量c -m y c 1 1 . 4 9 0 ± 0 . 2 4 3 a 3 . 6 7 4 ± 1 . 9 4 4 a b 4 6 5 . 0 3 6 * c y c l i n d D 1 1 1 . 5 0 5 ± 0 . 1 5 7 a 3 . 3 1 2 ± 2 . 1 2 2 a b 7 2 8 . 7 4 4 *

2.4 沙格列汀对3组大鼠胰腺组织DPP-4及SDF-1表达的影响DPP-4主要表达在胰岛β细胞。DM组DPP-4的荧光灰度值与NC组相比明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），与DM组相比，DM-S组DPP-4的荧光灰度值明显降低（P＜0.05），见图3、表5。SDF-1主要表达在胰岛内。与NC组相比，DM组SDF-1的荧光强度明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），DM-S组SDF-1的荧光强度显著大于NC组及DM组（P＜0.05），见图4、表5。

Tab.5Comparison of the expressions of DPP-4 and SDF-1 in rat pancreas between different groups表5 3组大鼠胰腺组织DPP-4及SDF-1表达比较

Tab.5Comparison of the expressions of DPP-4 and SDF-1 in rat pancreas between different groups表5 3组大鼠胰腺组织DPP-4及SDF-1表达比较

组别N C组D M组D M -S组F n 1 0 8 9 D P P -4荧光灰度值1 5 . 0 2 7 ± 2 . 3 5 3 1 7 . 4 9 3 ± 3 . 5 0 1 a 1 0 . 1 7 7 ± 2 . 2 4 0 a b 4 7 . 9 6 2 * S D F -1荧光灰度值7 . 8 6 5 ± 2 . 0 6 4 1 0 . 1 9 1 ± 1 . 8 3 7 a 1 4 . 8 7 2 ± 2 . 3 1 4 a b 6 8 . 8 0 5 *

2.5 沙格列汀对3组大鼠胰腺组织Akt、p-Akt，free-β-catenin及β-catenin蛋白表达的影响与NC组相比，DM组p-Akt蛋白表达水平降低了74.6%，DM-S组与NC组相比p-Akt蛋白表达水平降低了35.2%（P＜0.05），而Akt表达差异无统计学意义。与NC组相比，DM组free-β-catenin蛋白表达水平增加了28.3%，而沙格列汀处理后，与NC组相比free-β-catenin蛋白表达水平增加了72.5%（P＜0.05），而总β-catenin表达差异无统计学意义，见图5、表6。

Fig.5The effects of saxagliptin on the expressions of Akt，p-Akt，freeβ-catenin and β-catenin proteins in three groups图5 沙格列汀对3组大鼠胰腺组织Akt、p-Akt，free-β-catenin及β-catenin蛋白表达的影响

Tab.6The effects of saxagliptin on the expressions of Akt，p-Akt，free-β-catenin and β-catenin proteins in three groups表6 沙格列汀对3组大鼠胰腺组织Akt、p-Akt，free-βcatenin及β-catenin蛋白表达的影响

Tab.6The effects of saxagliptin on the expressions of Akt，p-Akt，free-β-catenin and β-catenin proteins in three groups表6 沙格列汀对3组大鼠胰腺组织Akt、p-Akt，free-βcatenin及β-catenin蛋白表达的影响

组别N C组D M组D M -S组F n 1 0 8 9 p -A k t / A k t相对表达量0 . 7 2 1 ± 0 . 1 6 3 a 0 . 1 4 7 ± 0 . 0 4 3 a b 0 . 4 3 5 ± 0 . 0 6 5 a b 5 8 6 . 9 3 8 * f r e e -β -c a t e n i n / β -c a t e n i n相对表达量0 . 2 5 2 ± 0 . 0 7 7 a 0 . 3 5 3 ± 0 . 0 9 1 a b 0 . 5 7 6 ± 0 . 1 8 9 a b 1 7 2 . 6 0 8 *

3 讨论

T2DM发病和进行性发展的一个重要原因是胰岛功能进行性减退。研究结果显示，β细胞胰岛素分泌功能障碍是由于存在原发性缺陷，它并不能通过代偿性分泌更多胰岛素来克服周围组织的胰岛素抵抗［6］。因此，恢复胰岛β细胞的数量及功能成为治疗T2DM最受期待的选择。

本研究发现，给予沙格列汀干预2型糖尿病大鼠12周后，糖尿病组与沙格列汀组两组之间的血糖及体质量水平无明显统计学差异，但高糖钳夹结果显示沙格列汀能够明显改善糖尿病大鼠胰岛功能，提示沙格列汀对2型糖尿病大鼠胰腺损害独立的保护作用。组织学与分子生物学研究结果显示沙格列汀组胰腺组织中与增殖有关的蛋白如SDF-1α、p-Akt、β-catenin及mRNA如cmyc、cyclinD1表达增加，表明沙格列汀干预可通过抑制体内升高的DPP-4酶的表达，抑制SDF-1ɑ的降解，并激活下游WNT信号通路来促进胰岛β细胞增殖而发挥明显改善胰岛功能的作用。

临床及基础研究均显示，DPP-4抑制剂类药物能够调节胰岛β细胞增殖及凋亡，并且表现出较好的降糖及改善胰岛功能的作用［7-8］。然而，本研究在高脂喂养联合小剂量STZ［9］注射建立的T2DM大鼠模型的基础上，并未发现沙格列汀干预具有明显的降糖作用。这可能是由于静脉注射STZ后，胰岛β细胞破坏较重，不能分泌足够的胰岛素来达到明显的降糖作用。与前人研究结果类似，本研究发现，沙格列汀干预T2DM大鼠12周后，胰岛β细胞数量及胰岛分泌功能均明显改善。目前，大多数学者认为DPP-4抑制剂类药物是通过升高体内胰高血糖素样肽1（GLP-1）的水平而间接发挥降低血糖及改善胰岛功能的作用［10］。但是，一些研究也显示DPP-4的其他底物如SDF-1在调节胰岛β的增殖及再生过程中有重要作用。SDF-1在干细胞的增殖和分化过程中发挥重要作用。在胚胎早期阶段，SDF-1胰腺的发育及重塑有关［11］，但是当胰腺分化发育成熟之后，Sdf-1基因的表达即被抑制。Liu等［12］研究发现当胰岛β细胞受到伤害性刺激后，细胞内SDF-1重新表

达增加。另外，SDF-1过表达的转基因小鼠可通过激活Akt来抵抗STZ引起的β细胞损伤。Akt活化后进一步抑制GSK3β的活性，使β-catenin游离，激活下游具有促生长作用的WNT信号通路，保护β细胞功能，避免糖尿病的发生［3，13］。

近年来研究显示，WNT信号通路对胰岛β细胞发育及功能具有重要影响［14］，但具体机制尚不明确。Liu等［3］研究发现，SDF-1可通过激活PI3K-AKT信号轴来使WNT信号通路的关键蛋白β-catenin游离，达到促进胰岛β细胞增殖的作用。β-catenin对SDF-1调节胰岛β细胞增殖的重要作用被Logan等［15］的研究所证实。通过siRNA敲除β-catenin的表达后，SDF-1介导的β细胞抗STZ损伤作用被抑制。以上结果表明，WNT信号通路对SDF-1介导的β细胞增殖是至关重要的。c-myc和cyclin D1是WNT信号通路的关键靶基因。本研究发现，沙格列汀干预后胰岛β细胞增殖增加，并且c-myc和cyclin D1表达明显增加。出生后胰岛β细胞数量的维持有赖于β细胞增殖而非干细胞的分化。Kushner等［16］研究发现，cyclin D基因敲除的小鼠出生后患有致命性的糖尿病。而MYC不仅可以直接激活细胞周期相关基因，还可抑制细胞周期抑制因子p21及p27的活性来促进细胞增殖［17］。

总之，在前人研究的基础上，本研究发现DPP-4抑制剂沙格列汀可以抑制T2DM大鼠胰腺组织内升高的DPP-4酶的活性，减少SDF-1的降解，刺激Akt活化，进而激活WNT信号通路，最终达到促进β细胞增殖的作用。由于DPP-4在体内的底物是多种多样的，因此不能排除其他多种途径的综合作用对胰腺细胞的影响，其抗糖尿病的作用机制还有待于进一步研究。

（图1～4见插页）

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（2015-09-12收稿 2015-10-23修回）

（本文编辑 魏杰）

The protective effects of saxagliptin on β-cell proliferation by inhibiting the degradation of SDF-1 in type 2 diabetes rats

XING Yunzhi，LI Chunjun，DING Min，YU Qian，YU Demin△
Metabolic Diseases Hospital&Tianjin Institute of Endocrinology，Tianjin Medical University/Ministry of Health Key Laboratory of Hormones and Development，Tianjin 300070，China△

ObjectiveTo investigate the mechanism of a dipeptidyl-peptidase-4（DPP-4）inhibitor，saxagliptin，pro⁃moting the regeneration of islet beta cells in diabetic rats.MethodsThe male SD rats were randomly divided into three groups including control group（NC，n=10），diabetes group（DM，n=10）and diabetes treated with saxagliptin group（DM-S，n= 10）.DM-S group was treated with saxagliptin 1 mg/（kg·d）for twelve weeks.The pancreatic β cell function was analysed by hyperglycemic clamps.Immunohistochemistry with anti-PCNA was performed to observe the proliferation rate of pancreatic β cells.Immunofluorescence double staining with anti-insulin，anti-glucagon，anti-DPP-4 and anti-SDF-1 were performed to observe the expression of insulin，glucagon，DPP-4 and SDF-1 in pancreatic tissue.Western blot assay was performed to test the expression of Akt，p-Akt，β-catenin and free-β-catenin protein，and RT-PCR was performed to test the expression

dipeptidyl-peptidaseⅣinhibitors；diabetes mellitus，type 2；cell proliferation；islet beta cell；stromal cell derived factor

R587.1

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.11.002

天津医科大学代谢病医院，卫生部激素与发育重点实验室（邮编300070）

邢云芝（1990），女，医师，硕士研究生，主要从事糖尿病及其并发症研究

△通讯作者E-mail:yudemintij@126.com

levels of c-myc and cyclinD1 mRNA in pancreatic tissue.ResultsCompared with NC group，there were significantly in⁃creased blood glucose，decreased islet function and β cell mass in DM group.Compared with DM rats，saxagliptin treatment significantly inhibited the expression of DPP-4，decreased the degradation of SDF-1，stimulated the proliferation of β cells，and ultimately improved the islet function and histopathological changes of pancreas.ConclusionDPP-4 inhibitor saxa⁃gliptin can significantly improve islet function，which involved in the inhibition of the expression of DPP-4，the decreased degradation of SDF-1 and the stimulation of the proliferation of β cells.