胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病患者的体重管理

随着T2DM病程的进展，患者大都需要启用胰岛素治疗。胰岛素本身能促进合成代谢，具有潜在的增重效应，因此临床上更需要在血糖控制和体重增加之间达到平衡。

一、体重增加是起始和优化胰岛素治疗的主要障碍之一

临床实践中，起始胰岛素存在普遍的延误。对患者而言，社会生活的不良影响、胰岛素注射疼痛、注射相关副作用及低血糖是其不愿起始胰岛素治疗的障碍;对于医师来说，担心患者拒绝或不依从治疗及对超重患者体重增加、重度低血糖等副作用的担心都影响其处方胰岛素。相比较患者和医师心理上的顾虑，胰岛素引起的体重增加问题更为复杂和难以克服。

1、胰岛素导致体重增加的机制：Jansen等进行了一项前瞻性研究以探讨与胰岛素相关的体重增加的预测因素。受试者接受胰岛素治疗12个月后，平均体重增加为(3.0±2.5)kg，回归分析发现糖化血红蛋白(HbA1c)的降低、初始胰岛素剂量以及胰岛素剂量的递增均与体重的增加显著相关。胰岛素治疗引起体重增加的机制包括几个方面：首先，胰岛素能促进蛋白质的合成，增加细胞内的氨基酸输入量;其次，胰岛素能直接促进肌肉和脂肪组织中的合成代谢，促进脂类生成，抑制脂类分解;第三，胰岛素能降低基础代谢率及糖尿，而能量摄入没有相应的补偿性减少。此外，患者接受胰岛素治疗时害怕低血糖发生会进行保护性进餐或无意识的能量摄入增加。

2、担心体重增加影响患者及时起始和优化胰岛素治疗：体重增加对T2DM患者的不利影响包括生理性和心理性两个方面。体重增加可能成为患者起始胰岛素或对胰岛素治疗方案依从性差的原因。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果表明，10年的强化治疗方案会导致体重平均增加4kg。强化血糖控制的治疗方案长远来看是获益的，但体重增加与糖尿病和健康管理的目标背道而驰。超重和肥胖在T2DM患者中非常普遍，胰岛素引起的体重增加对于这类患者具有不可忽视的重要影响。体重的增加能加重胰岛素抵抗，使患者对外源性胰岛素的需求量升高以更好地维持血糖水平。

二、糖尿病患者控制体重的获益

一项回顾性研究对T2DM患者起始胰岛素时的肥胖程度和血糖治疗达标进行分析，治疗24个月后，肥胖患者血糖达标率为26—31%，而正常体重患者达标率为41%(P<0.001)。有研究表明，体重的降低能够增加胰岛素的敏感性，并能降低血液和血清中的总胆固醇和甘油三酯水平，还能减少炎症反应标记物的浓度。对减肥手术研究进行Meta分析也发现，超过78.1%的肥胖糖尿病患者手术后血糖水平都有显著改善，胰岛素水平、HbA1c和空腹血糖都显著降低，并且这些改善与术后的体重减少呈正相关。可见，体重降低对T2DM患者血糖控制的改善非常关键。

2012年美国糖尿病学会/欧洲糖尿病学会(ADA/EASD)共识将体重的变化作为评价T2DM高血糖治疗策略的安全性、有效性以及可行性的重要考量。《中国Ⅱ型糖尿病防治指南》也强调了体重控制对糖尿病预防以及对于超重和肥胖T2DM患者的重要性。

三、胰岛素治疗患者控制体重的策略

体重的维持或者减重在未患糖尿病的肥胖患者中已然非常困难，对于患有T2DM的肥胖患者则更是挑战。体重控制对于接受胰岛素治疗的T2DM患者尤为重要。目前，切实有效可行的体重管理策略主要有两种：生活方式干预，以及选择引起体重增加较少的胰岛素治疗策略和种类。

1、生活方式干预

健康的饮食结构、有规律的运动和药物治疗是糖尿病管理的重要组成部分。《中国Ⅱ型糖尿病防治指南(2013版)》提出，生活方式干预是T2DM治疗的基础，应该贯穿糖尿病治疗的始终，建议根据个体化差异有针对性地对患者实行医学营养治疗和运动治疗方案。

糖尿病及糖尿病前期患者均需接受医学营养治疗，有专门的营养师或糖尿病教育者指导下完成。应在评估患者营养状况的前提下，设定合理的目标，控制总能量的摄入以及各种营养素的均衡配比，从而实现维持合理体重或降低体重的目标。运动锻炼在T2DM患者的综合管理中也占重要地位。规律性运动能够增加胰岛素的敏感性，有助于控制血糖水平、减轻体重并降低心血管疾病的发病风险。

2、选择引起体重增加较少的胰岛素治疗策略和种类

2012年ADA/EASD共识推荐以患者为中心去确定糖尿病治疗的目标以及治疗的策略的选择，同时指出理想的胰岛素治疗是在不出现不可接受的低血糖和体重增加的情况下尽量把患者的血糖控制到接近正常的程度。鉴于体重增加可能进一步加重胰岛素抵抗以及增加后续的心血管事件风险，在治疗策略选择时应尽量避免不必要的体重增加，联合药物选择上考虑对体重影响小的二甲双胍等口服降糖药，同时在胰岛素的使用中，应做到以患者为中心的个体化，选择恰当的治疗目标和策略，并及时剂量优化，减少低血糖发生，以避免防御性饮食引起的体重增加。

胰岛素的种类对于体重的影响也至关重要，相对于人胰岛素，胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素模式，低血糖相关的体重改变会更少。同时，与NPH胰岛素和甘精胰岛素相比，地特胰岛素治疗引起的体重增加较少。对治疗时间长于12周的随机对照试验进行Meta分析也显示，使用地特胰岛素患者的体重增加显著低于甘精胰岛素组。

Fajardo等在超重或肥胖[体质指数(BMI)25～40kg/m2]的271例T2DM患者中比较了每日一次地特胰岛素或中效胰岛素(NPH)的疗效。治疗26周后，两组血糖控制效果相似，地特胰岛素组体重增加显著低于NPH组，BMI的增加也显著低于NPH组。来自973例T2DM患者的结果显示，接受24周地特胰岛素和甘精胰岛素治疗后，两个治疗组血糖改善情况类似，但甘精胰岛素组体重增加显著高于地特胰岛素组(体重差异：0.77kg，P<0.001)[15]。此外，观察型研究地特胰岛素每天一次注射研究(SOLVETM)的结果也显示，血糖控制不佳的T2DM患者起始每天一次地特胰岛素治疗24周后，HbA1c水平显著降低，体重也显著降低，且随着基线BMI的升高，体重优势更为明显。

地特胰岛素对体重作用的机制已有广泛的研究。对肥胖大鼠进行皮下注射4周后，地特胰岛素组的食物摄入、体重增加和身体脂肪增加显著低于甘精胰岛素组和空白对照组，这提示地特胰岛素能抑制高脂食物诱导肥胖的发生。来自1型糖尿病患者的结果显示，地特胰岛素和NPH治疗16周后，与NPH相比，地特胰岛素能显著增加受试者餐后饱食激素的水平(脑肠肽和胰多肽)，降低能量摄入及体重的增加。与NPH相比，地特胰岛素还能够增加进入大脑中与食欲调控有关脑区的血流，并降低大脑对食物刺激的反应，这提示地特胰岛素能够作用于中枢神经系统抑制食物摄入。Hallschmid等在健康受试者中比较了短期NPH和地特胰岛素输注对受试者脑电图参数和食物摄入的影响，研究结果表明地特胰岛素能够使大脑直流电位负向移动，并引起显著的摄食降低(1257比1560 kcal，P<0.05)。此外，与NPH相比，等效剂量的地特胰岛素对肝脏的选择性更高，从治疗效果上来看，地特胰岛素更大程度上作用于肝脏而非外周循环系统，一方面能够降低低血糖的发生，由此降低患者因为害怕低血糖而发生的预防性食物摄入；另一方面能降低外周高胰岛素血症的发生，从而降低胰岛素治疗引起的体重增加。

总之，胰岛素治疗是T2DM患者高血糖管理的必然路径。体重的增加可能妨碍胰岛素治疗的及时启用和优化，从而可能影响血糖控制，相反体重的降低对糖尿病患者具有多方面的临床获益。因此，体重的管理对接受胰岛素治疗的T2DM患者尤为关键。为实现最大程度的临床获益，T2DM的管理实践中需要严格贯彻生活方式干预，同时选择能够引起较少体重增加的治疗策略和治疗药物。

来源：中华糖尿病杂志