沙利度胺联合 CIK细胞治疗淋巴瘤的临床研究

李　静，孟　迪，杨　璐，杨　舒

（枣庄矿业集团中心医院，山东　枣庄　277800）

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沙利度胺联合CIK细胞治疗淋巴瘤的临床研究

李静，孟迪，杨璐，杨舒

（枣庄矿业集团中心医院，山东枣庄277800）

目的评价沙利度胺联合自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）治疗B细胞淋巴瘤的有效性和安全性。方法选择2011年1月至2014年1月住院治疗的淋巴瘤患者64例，随机分为观察组（32例）和对照组（32例），观察组采用沙利度胺联合自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗，对照组采用单纯自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗，比较两组治疗效果及不良反应，随访观察生存情况。结果治疗后观察组和对照组患者均未出现不良反应，β2微球蛋白、乳酸脱氢酶值均显著下降（P＜0.05），观察组下降的更明显（P＜0.05）。所有患者均症状改善，生活质量显著提高，观察组总有效率84.3％，对照组总有效率60％（P＜0.05）；观察组1年无进展生存率82.3％，对照组1年无进展生存率为62.7％（P＜0.05）；观察组1年总生存率为96.8％，对照组1年总生存率为77.4％（P＜0.05）。结论沙利度胺联合自体细胞因子诱导的杀伤细胞治疗B细胞淋巴瘤较单纯自体CIK细胞治疗更能有效提高患者缓解率，延长患者生存期，且无明显毒副作用，值得进一步研究。

沙利度胺；细胞因子诱导杀伤细胞；淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤为淋巴组织的恶性肿瘤，多数起源于B淋巴细胞［1］。自体细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells，CIK）治疗是目前抗肿瘤过继细胞免疫治疗最有效的方案，具有增殖性高、杀瘤活性强、杀瘤谱广泛等特点［2～4］。沙利度胺被认为是一免疫调节和抗血管生成药物，本研究采用沙利度胺联合自体CIK细胞治疗64例淋巴瘤，取得了较好疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料本组64例患者为2011年1月至2014年1月收治于我院的住院患者，均经组织病理学确诊为B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤Ⅲ～Ⅳ期。患者随机分为两组：观察组32例（男21例，女11例，中位年龄68岁），采用沙利度胺联合自体CIK细胞治疗；对照组32例（男20例，女12例，中位年龄69岁），采用单纯自体CIK细胞治疗。患者发病初期均

有结外器官侵犯，经病理证实为淋巴细胞侵润，4例有骨髓侵润。患者都先后经过CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗6周期、受累野放疗50～55 Gy，临床未达到完全缓解，预计生存期大于6个月，患者均签订参加临床试验知情同意书。

1.2方法

1.2.1自体CIK细胞的制备及回输64例患者均抽取静脉血100 mL，送至山东省医学科学院行体外细胞培养，约7 ～14天后行自体CIK细胞回输治疗2个疗程。

1.2.2沙利度胺口服观察组用药：抽血时即开始口服沙利度胺100 mg，每天2次，共3月。

1.3临床疗效观察指标

1.3.1主要指标包括①一般情况：治疗前后观察患者症状变化及主观感受，并仔细查体；②肿瘤相关生物学指标：每2周复查1次β2微球蛋白及乳酸脱氢酶（LDH）水平，动态观察变化；③血常规及肝肾功能：每2周定期复查血常规及肝肾功能，观察血细胞及肝、肾功能变化；④生活质量（QOL）及生存期：治疗前后采用卡尔诺夫斯基行为表现量表（KPS）评价QOL变化，并记录生存情况。

1.3.2近期疗效按世界卫生组织（WHO）标准评价疗效。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）进展（PD），总有效（OR）率=（CR+PR）×总病例数×100％。

1.3.3远期疗效无进展生存（PFS）时间指治疗开始到疾病进展的时间，总体生存（OS）时间为治疗开始至死亡或末次随访时间，随访时间为治疗开始至随访截止日期或死亡的时间。

1.4不良反应评价按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应评价标准进行。

1.5统计学方法应用SPSS 17.0统计软件处理数据，计量资料以±s表示，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05表示有统计学意义。

2　结果

2.1近期疗效比较两组患者均完成3个月的治疗，其中观察组CR 19例、PR 8例、NC 3例、PD 2例，总有效率84.3％；对照组CR 15例、PR 5例、NC 6例、PD 6例，总有效率60％。观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

2.2毒副反应在沙利度胺联合CIK细胞治疗过程中及治疗之后，患者生命体征、血常规、尿常规指标均无明显变化，无肝肾功能损害。

2.3淋巴瘤相关生物学指标的变化治疗前1周、治疗后复查LDH及β2微球蛋白水平，治疗前高于正常水平的患者，治疗后LDH、β2微球蛋白水平较治疗前下降，且随着疗程增加呈逐渐下降趋势，观察组下降的更明显（P＜0.05），差异有统计学意义（图1、2）。治疗前LDH及β2微球蛋白水平正常的患者，治疗后仍维持在正常水平。

2.4生活质量评价及生存期患者的生活质量均得到显著提高，观察组平均KPS状态评分由治疗前40分上升至治疗后70分，对照组由治疗前40分上升至治疗后60分。截至随访，观察组平均生存时间为43个月，中位生存时间为22个月；对照组平均生存时间为32个月，中位生存时间为16个月。

图1　两组LDH水平比较

图2　两组β2微球蛋白水平比较

2.5两组患者生存率比较所有患者均获随访，随访至2015年1月，随访时间12～36个月，中位随访时间22个月。两组（观察组比对照组）患者治疗后，1年PFS率为82.3％ 比 62.7％（χ2=3.74，P＜0.05）；1年总生存率为96.8％比77.4％（χ2=4.81，P＜0.05）。观察组治疗后1年PFS率及1年总生存率均显著高于对照组。

3　讨论

非霍奇金淋巴瘤中B细胞来源占绝大多数。即使大剂量的化疗后也容易复发和产生耐药性［5］，且Ⅲ、Ⅳ期的患者经过大剂量的化疗后体质较差，不能耐受进一步的解救化疗，这类患者急需通过新的临床试验治疗来延长生存期。CIK细胞是具有自然杀伤细胞（NK）活性的T细胞，主要是CD3+/CD56+细胞，可表达CD4或CD8，具有T细胞的抗肿瘤活性和NK细胞的非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀瘤优点，并可特异地聚集于肿瘤局部发挥抗肿瘤作用［6，7］，具有增殖性高、杀瘤活性强、杀瘤谱广泛等特点，是目前抗肿瘤过继细胞免疫治疗最有效的方案。

CIK细胞的抗肿瘤机制一般认为与如下几种机制有关：①通过直接释放细胞颗粒，裂解肿瘤细胞。最近研究显示CIK细胞的免疫效应与活化性受体自然杀伤细胞受体G2D（NKG2D）信号途径相关，CD4+T细胞通过上调NKG2D及其配体介导从而发挥溶瘤作用［8］。此外，CIK细胞还可能保持着细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的特性，发挥抗肿瘤作用［9］；②激活肿瘤细胞凋亡基因和通过死亡受体（TNF-α、FasL）活化Caspase级联反应，促进肿瘤细胞凋亡；③分泌多种细胞因子，例如：IL-2、TNF-α、IFN-γ等，发挥抗肿瘤作用或或者调节免疫功能［10，11］。研究者发现CIK细胞具有对浸润到骨髓、肝、脾、淋巴结的肿瘤细胞产生趋化的作用，但对正常骨髓前体细胞无杀伤，这为CIK细胞在血液肿瘤治疗上发挥特殊治疗价值提供了可能。

近期研究发现沙利度胺够抑制TNF-α活性，其对多发性骨髓瘤有显著的疗效，对其他肿瘤也显示出有不同的治疗效果。沙利度胺具有调节免疫和抗血管生成作用，涉及多种炎症因子：TNF-α、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2等，通过阻断碱性成纤维因子（bFGF）和血管内皮生成因子（VEGF）而实现，沙利度胺的疗效与其抗血管生成有关［12］。沙利度胺可抑制COX-2，从而下调前列腺素E2的表达［13］，继而抑制血管生成。研究表明，沙利度胺可以介导多种细胞中核转录因子（NF-κB）的失活［14］，NF-κB与淋巴系统肿瘤的发病有关，NF-κB介导一些细胞因子及黏附分子的转录和表达，维持肿瘤细胞的生长［15］。

我们采用沙利度胺联合自体CIK细胞治疗B细胞淋巴瘤也取得较好的临床疗效，沙利度胺联合自体CIK细胞较单纯自体CIK细胞治疗更能有效提高患者缓解率，延长患者生存期，且其价格低廉、毒副作用较小、患者耐受性较好，无明显毒副作用，值得进一步研究。未来在沙利度胺的治疗剂量、治疗方法以及与自体CIK细胞联合治疗时机等方面仍需进一步探讨，更可靠的结论有待于大样本的临床试验来验证。

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Clinical study of Thalidomide combined with CIK cells on the treatment of lymphoma

LI Jing，MENG Di，YANG Lu，YANG Shu
（Central Hospital of Zaozhuang Mining Group，Zaozhuang 277800，China）

Objective To evaluate the effectiveness and security of cytokine-induced killer cells′cure on B-cell lymphoma.Methods 64 cases of lymphoma patients in hospital from Jan.2011 to Jan.2014 were selected and divided into observation group（32 patients）and control group（32 patients）randomly.The observation group was treated by Thalidomide combined with CIK cells，while control group by CIK cells.The treatment effects，adverse reactions of two groups were recorded and compared.Results Adverse reaction was not occurred in two groups.The levels of beta-2-microglobulin and LDH were reduced remarkably，especially in the observation group.Clinical symptoms and living quality of all the patients in both groups were improved.The total effective rates of observation group and control group were 84.3％，60％（P＜0.05），respectively.The PFS rates of observation group and control group in one year were 82.3％，62.7％（P＜0.05），respectively.The total survival rates of observation group and control group in one year were 96.8％，77.4％（P＜0.05），respectively.Conclusion Compared with CIK cells，Thalidomide showed a better performance in improving patient remission rate，extending patient survival without obvious toxic and side effects to be worth for a further research.

Thalidomide；Cytokine-induced killer cells；Lymphama

R969.4

A

2095-5375（2015）12-0734-003

李静，女，住院医师，研究方向：肿瘤的内科治疗，E-mial：1197388183@qq.com