聚丙烯酰胺水凝胶注射隆胸术后局部组织中VEGF的变化

高 翔 蒋文杰 孙一凡 路 玮

（1 内蒙古医科大学第三附属医院整形外科，内蒙 包头 014010；2 中国医学科学院整形外科医院，北京 010033）

聚丙烯酰胺水凝胶（polyacrylamide hydrogel，PAHG）曾一度被视为良好的组织填充物，由于其操作简单、不开刀、无手术瘢痕、痛苦少，被广泛地应用于整形美容外科领域，特别在隆乳术中得到了大量的应用。但是随着时间的推移，出现了大量并发症[1]。2006年国家食品药品监督管理局停止了其生产和使用。现虽已全面禁止使用，但对于注射物不能取净仍有少量遗留体内的患者及目前无任何不良反应的人群，其长期滞留体内对人体有无伤害尚不清楚。我们采用实时定量PCR方法通过对聚丙烯酰胺水凝胶注射隆胸术后乳腺组织和巨乳、外伤后等乳腺组织VEGF的含量检测对比观察，旨在了解其分布及相互关系，为其预后及临床治疗提供基础理论依据。

1.材料与方法

1.1 取材：来自我院就诊的聚丙烯酰胺水凝胶隆胸术后行聚丙烯酰胺水凝胶取出术的患者采集乳腺组织9例，并作为研究组；对巨乳、乳房外伤等患者乳腺组织采集9例作为对照组：其中2例为巨乳乳腺组织；2例为外伤后予以清创术提取的乳腺组织；1例为自体脂肪组织隆乳术后提取的乳腺组织；1例为乳房纤维瘤患者，术中取肿物边缘1 cm外的乳腺组织；2例从乳房烧伤后瘢痕患者提取的乳腺组织；1例为硅凝胶假体隆乳术后包膜挛缩患者提取的乳腺组织。年龄为26～42岁，平均年龄34.3岁。将取出的组织标本在-80 ℃低温冰箱冻存。

1.2 方法：采用实时定量PCR方法对血管内皮生长因子（VEGF）mRNA含量进行检测，最后用SPSS13.0统计分析软件进行数据分析和统计学处理。应用t检验进行统计学处理分析。

2 结 果

根据绘制的梯度稀释DNA标准曲线，获得各样品VEGF基因和GAPDH管家基因的浓度结果，并计算出VEGF mRNA在组织中的含量。见图1。

图1

实验组与对照组经t检验，P＞0.05，无统计学差异。研究组中有1例患者乳房皮肤颜色发红，但是体温正常，血常规检查正常，虽然细菌培养未能明确结果，但是仍然考虑为局部炎性反应所致。其组织标本中VEGF mRNA的含量为7.82ı10-3，高于其他样品。由于研究组的9例中仅有1例出现这种现象，而且该患者乳房皮肤颜色发红，因此，不能单纯考虑为PAHG注射所致。

3 讨 论

聚丙烯酰胺水凝胶是一种水溶性聚合物，由丙烯酰胺单体聚合而成。其单体丙烯酰胺具有细胞毒性和神经毒性及可能的生殖毒性、致癌性，聚丙烯酰胺水凝胶置入体后与体液及各种酶相接触，可能会在体内发生降解反应，使部分小分子单体从聚合物中溶出，另外其在聚合、交联等生产过程中也不可避免地存在丙烯酰胺单体的残留物[2-3]。目前对PAHG植入人或动物体内是否具有毒性的认识尚不充分，国内外的学者针对其毒性进行了一些基础研究，鲁开化等[4]的研究发现，在人体内环境中，4 年以内无丙稀酰胺单体含量的增加。Wan[5]等在对聚丙烯酰胺水凝胶的稳定性以及单体含量研究中指出，PAHG在H2O2作用下可以完全降解为丙烯酰胺单体，氧化降解可能是PAHG的主要反应。麦慧等[6]在PASH对SD大鼠的肝肾及背阔肌组织实验中均能产生细胞变性。而Lise等[7]随访了27例行PAHG注射隆胸8年以上的患者，认为PAHG在乳房内性质稳定。但是，在乔群等[8]的研究中发现，PHAG在体内会引起多核巨细胞及淋巴细胞增生，并在其周围形成肉芽肿样组织。余敏等[10]也认为PAHG在人体内会导致局部产生不同程度的免疫应答反应。

由于其在人体内将长期存在几年甚至数十年，故若存在长期安全性问题，后果非常严重，不仅给使用者（大多为健康女性）带来身体上的痛苦，还可因为其使用部位的特殊性而造成巨大的心理创伤。另外，值得注意的是目前尚有一部分没有出现并发症的人群，因为心理恐惧、负担重等原因强烈要求取出注射物，在本研究组中就有2例患者属于该情况。因此有必要对聚丙烯酰胺水凝胶引入我国以来在临床使用的并发症发生情况进行完整、系统和深入的研究，以便更好地了解其安全性。

血管内皮生长因子（VEGF）是一种肝素亲和外分泌二聚体糖蛋白，其在血管形成和肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促进和抑制因子的调节，其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF。大量的实验研究证实，几乎所有的恶性肿瘤都表达较高水平的VEGF。而在正常组织中无或仅有极低水平的表达[10]。

PAHG注射是否会导致肿瘤的发生是广大患者和研究人员都想了解的一个问题。为此，我们于2006年至2014年在内蒙古医科大学第三附属医院选择聚丙烯酰胺水凝胶注射隆乳的患者9例，作为研究组，研究组患者平均注射时间为7.4年；同期根据年龄等基线特征配比选择巨乳、乳房外伤、隆乳术后等患者9例，作为对照组。由于在临床中，正常的乳腺组织标本采集困难，而且存在伦理学问题，故而采用与对乳腺组织影响较小的乳房疾病患者手术治疗时需要祛除的组织作为研究标本。由于样本量较小，为了减少误差和干扰，增加检测的灵敏度、特异性和精确性，我们采用荧光定量PCR方法对组织中的血管内皮生长因子（VEGF）进行定量检测。两组比较，未发现具有统计学意义的差异。研究组中有1例患者其组织标本中VEGF mRNA的含量为7.82ı10-3，高于其他样品。由于研究组的9例中仅有1例出现这种现象，而且该患者乳房皮肤颜色发红，因此，不能单纯考虑为PAHG注射所致。

我们的结果是长时间注射PAHG并没有引起乳房组织标本中VEGF mRNA含量的改变，但这也不能说明PAHG就一定不会导致肿瘤的发生，是安全可用的。目前虽然多项研究均没有找到PAHG致癌的确切证据，但是由于我国使用 PAHG注射的人群数量很大，而且一但发生并发症又不能完全取净，为此关于注射PAHG是否会导致肿瘤的发生还需要进一步大量的相关研究去证实。

[1]岳颖,栾杰,乔群,等.聚丙烯酰胺水凝胶隆乳术后并发症90例[J].中华整形外科杂志,2007,23(3):221-223.

[2]Saraydm D,Syraydm SU,Karadag E,et al.In vivo biocompatibility of radiation crosslinked acrylamide copolymers[J].Nucl Instr Meth Phyx Res,2004,B217:281-292.

[3]Zhao Y,Qiao Q,Yue Y,et al.Clinical and histologic evaluation of a new injectable implant:hydrophilic polyacrylamide gel[J].Ann Plast Surg,2004,53(3):267-272.

[4]鲁开化,谢俊杰,刘会省,等.不同时期抽出聚丙烯酰胺水凝胶丙烯酰胺单体含量的检测[J].实用美容整形外科杂志,2003,14(6):322-323.

[5]Wan ZY,Xi TF,Fan CX,et al.In vitro degradation of medical polyacrylamide hydrogel I Oxidation[J].Key Engineering Materials,2005,288-289:397-400.

[6]麦慧,朱格非,张弛,等.聚丙烯酰胺凝胶对SD大鼠肝肾及皮下组织毒性作用的实验研究[J].中国临床新医学,2013,6(1):18-21.

[7]Lise H,Vibeke B,Annet A,et al.Long-Term Effects of Polyacrylamide Hydrogel on Human Breast Tissue[J].Plast Reconstr Surg, 2003,111(6):1883-1890.

[8]赵宇,乔群,寇星灿,等.聚丙烯酰胺水凝胶注射美容的临床与组织学评价[J].中华整形外科杂志,2004,20(5):345-348.

[9]余敏,孙圣荣,张娟,等.亲水性聚丙烯酰胺水凝胶隆乳术后对乳腺细胞免疫功能影响的观察[J].中华肿瘤防治杂志,2011,18(6):436-438.

[10]何立丽,苏航,张伟京,等.血管内皮细胞生长因子与抗肿瘤转移治疗的研究[J].国外医学:药学分册,2006,33(3):165-168.