屠呦呦与青蒿素的故事

吕凤茹

2015年的10月5日是个不同寻常的日子，屠呦呦获得诺贝尔奖的喜讯让关心我国自然科学研究在国际上影响力的人们精神为之一振。这是中国科学家因为在中国本土进行的科学研究而首次获诺贝尔医学奖，是中国医学界迄今为止获得的国际最高奖项！一时间，屠呦呦、青蒿素成了见诸媒体的高频词汇和人们热议的话题。

10月12日，记者走进中国中医科学院的中药研究所，听所领导和老专家讲述四十多年前的奋战故事，还原当时的情景和细节。两个多小时的采访结束，记者感到屠呦呦发现青蒿素创制新型抗疟疾药的历程与王国维《人间词话》中所讲的治学三境界十分相似，以此行文，只将顺序略调即可。

昨夜西风凋碧树

1967年，我国政府旨在帮助越南解决抗药性疟疾流行问题的“523项目”启动，集中全国医药力量研制新型抗疟疾药。1969年1月，“523项目”领导小组提出中药配合该项目的要求，中医研究院当即组织力量成立项目组，任命中药研究所的研究实习员屠呦呦为组长。

屠呦呦1955年从北大医学院毕业分配到中药研究所工作，接受研发抗疟新药任务时39岁。时值“文革”期间，科研工作完全停滞，屠呦呦承担如此重任时还只是研究实习员，但这并不影响她的工作热情和干劲。她接受任务后，马上着手工作，查阅了古代医书的记载、研究院的民间药方，还走访了多位老中医，和项目组的同志一起花了近3个月的时间，精选了其中出现频率较高的238种药材编辑成册，上报“523项目”领导小组作为全国研发抗疟新药的线索，并和项目组同事集中精力在这200多种药材中进行实验遴选。

据与屠呦呦共事多年并曾担任所长的姜廷良研究员回忆，当时所里的科研力量不配套，药效实验都要请军事医学研究院协助去做。前期筛选了几种药材，其中常山效果不错，但是副作用很大。有很长一段时间，屠呦呦曾致力于解决常山的副作用问题，但没有取得突破。后又关注胡椒，发现其对鼠疟的抑制率达80%以上。1969年的疟疾流行季节，屠呦呦与组里的两位同志带上胡椒亲赴海南进行临床实验，结果却令人失望，病人服用后只是症状有所改善。

常山因副作用，放弃了，胡椒到了临床，也失败了。可这并未阻止屠呦呦进行持续的发掘。她又将注意力投放在包括青蒿在内的其他中药上。可是，结果出来，青蒿的抑制率才60%多。此时，由于军事医学科学院需完成其他任务，无力再协助药效试验，屠呦呦也接了别的一些工作，其他同志也调离了课题组，项目不得不处于停滞状态。

众里寻她千百度

半年之后，项目组重新组建并加强，比之前多了研究人员，也有了自己的药效评价部门，屠呦呦依然任组长。

全力以赴，再次做实验。100多种药材做遍，还是没有理想的。最令屠呦呦沮丧的是青蒿，样品的抑制率在10%-40%之间，实验结果还不如半年前的好。

屠呦呦小时候曾多次目睹中医药治病救人的情景，中草药在她的记忆中刻下了深深的印迹。上大学，她学的是生药学，毕业分配到中药所工作后，曾参加为时两年多的“西学中”培训班，对中医中药更是有了深刻的认识，再加上从事中药研究的工作经历，让她坚信中草药里会有抗疟“真金”。

正是被这种顽强的信念和执着精神趋动，屠呦呦再次重读医学古籍。当她读到东晋葛洪的《肘后备急方 治寒热诸疟方》时，其中那高度凝练的记载有如一束强光刺破了重重迷雾。“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，她一边读着一边思索着，为什么是渍后绞取汁而不是常规的水煎呢？这个大大的问号打在脑海中，屠呦呦意识到，很有可能是水煎的高温破坏了青蒿中的活性成分，古人才聪明地“绞取汁”的。于是，她重新设计了实验，将用沸点较高的乙醇提取改为沸点较低的乙醚。

这正是青蒿对疟原虫的抑制率从低于60%达到100%的关键一步，而这一步，也不是像今天我们所想象的那么简单快捷。1971年10月4日，屠呦呦和她的小组得到了青蒿乙醚粗提物，样品标为“191号”，因为此前，已经有过190个样品了，那也就意味着已经失败过190次了。

鼠疟实验做过，结果是对疟原虫的抑制率为100%，再做猴疟实验，抑制率仍可达到100%，这可是令人欢欣的成果！1972年3月，全国“523项目”在南京召开中草药专业组会议，屠呦呦报告了青蒿乙醚提取物对鼠疟和猴疟的实验结果，引起会议的高度关注，决定开展临床实验。

衣带渐宽终不悔

对鼠疟和猴疟疟原虫有100%抑制率的青蒿乙醚提取物在临床实验之前，必须进行毒副实验，时间紧迫，屠呦呦和两位同志便亲自试服。这种为科学献身的事例，在屠呦呦研制抗疟新药过程中俯拾即是。比如，她亲自带着样品到海南疟疾流行地区进行临床实验，那是冒着极大地被传染上疟疾的危险的。更何况，为了科研，她连两个年龄尚小的女儿都顾不上了，大女儿送进了托儿所全托，小女儿干脆送回了老家，托付给老人抚养。因为乙醚有比较强的挥发性，而当年的实验条件不好，青蒿就用大缸进行提取操作，对实验人员几乎没有什么保护措施，屠呦呦为了寻找青蒿活性成分更高的部位和最佳的生长时期，反复进行实验提取，身体深受乙醚等有机溶媒的影响，最终患上了肝病。

完全沉浸在科研工作中的屠呦呦是没有时间考虑这些的，在她和所里的同事分两批对青蒿乙醚粗提物进行试服证明没有明显的毒副作用后，她又亲自带上样品赴海南检验疗效，经21位感染了疟原虫的患者试用，加上北京的共30个病例都有力地证明了疗效。与此同时，屠呦呦项目组留在北京的同志开始了有效单体的提纯。1972年11月8日，屠呦呦小组获得了抗疟有效单体的提纯物质，一种白色针晶，这就是首次现身的青蒿素。

然而，此时的青蒿素距离扮演真正的抗疟新药的角色还十分遥远，屠呦呦和小组成员可以说是马不停蹄，又开始着手进行化学分析，于1973年年初确定了青蒿素的分子式和分子量。当时国际上有一种极权威的观点，即治疗疟疾的药物都含氮，可屠呦呦对青蒿素的测定却发现其中没有氮。

姜廷良研究员接受记者采访时总结了屠呦呦的三个特质，其中之一就是作风严谨。为了证明化学分析的结果，屠呦呦又分别请中科院的化学所和医学院的药物所进行了是否含氮的复核，结果与屠呦呦取得的结果是一致的。

青蒿素对治疗疟疾有效，又与此前治疗疟疾的药物化学结构不同，这就足以说明它是一种全新的药物了。1978年，青蒿素抗疟研究课题获全国科学大会奖。

从青蒿素到其衍生物双氢青蒿素，从抗疟效果到治疗某些免疫性疾病，作为中国中医科学院的终身研究员兼首席研究员，屠呦呦研究探索的脚步一直没有停止过。

2011年，美国拉斯克奖将临床研究奖授予了屠呦呦个人，以表彰她“发现了青蒿素—一种治疗疟疾的药物，在全球特别是发展中国家挽救了数百万人的生命”。拉斯克奖有诺贝尔奖的“风向标”之称，因此引发了国人对屠呦呦获诺贝尔奖的期待。四年后，这一期待因为她“创制新型抗疟疾药—青蒿素”变成了现实，可屠呦呦却在座谈会和接受媒体采访时反复强调，这个奖属于科研团队中的每一個人，属于中国科学家群体。