恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的近期疗效分析

冯伟广 朱礼尧 朱 农 周 建

（淮安市第四人民医院，江苏 淮安 223002）

恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的近期疗效分析

冯伟广 朱礼尧 朱 农 周 建

（淮安市第四人民医院，江苏 淮安 223002）

目的 比较恩替卡韦（ETV）和拉米夫定（LAM）治疗慢性乙型重症肝炎的近期疗效。方法 将符合入选标准的慢性乙型重症肝炎患者46例随机分成LAM组22例（LAM100 mg，每天1次口服）；ETV组24例（ETV0.5 mg，每天1次口服），存活患者的治疗时间不少于24周，定期检测患者肝功能变化、乙型肝炎病毒（HBV） DNA水平、HBeAg转阴率、记录不良反应事件。结果 至治疗24周，LAM组病死率为18.18%，ETV组为20.83%，ETV组病死率高于LAM组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12周、24周后存活的患者TBIL、ALT和PTA指标及均有不同程度的改善，ETV组较LAM组更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）；HBV-DNA与HBeAg转阴率ETV组明显高于LAM组（P＜0.05）；两组不良反应比较差异不明显，无统计学意义（P＞0.05）。结论 ETV治疗慢性乙型重症肝炎能更有效的抑制HBV复制、降低ALT、改善肝功能，疗效明显优于LAM，且安全性与LAM相当。

慢性乙型重症肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；疗效

慢性乙型重型病毒性肝炎病情严重，发展迅速，病死率高。目前尚无特效治疗方法。临床上主要以抗病毒、抗炎、免疫调节、改善肝功能以及抗肝纤维化等综合治疗为主，其中有效应用抗病毒药物抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化等肝组织病变，改善肝功能，打断或延缓疾病的进程，是治疗的关键。ETV作为新一代的核苷类抗病毒药物，自2005在国内上市来在临床上有很好的应用前景，具有强效、快速和低耐药等特点［1］。近年来，我院对慢性乙型重型肝炎患者在综合治疗的基础上，加用ETV抗病毒治疗，与LAM治疗的患者作比较，取得了令人满意的疗效，报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料：选择2008年8月至2013年12月在我院住院的慢性乙型重型肝炎患者46例，所有患者均符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准［2］。入选标准：①HBV-DNA（PCR）＞105拷贝/mL；②HBsAg阳性＞6个月；③HBeAg阳性或阴性；④血清ALT持续或反复升高；⑤年龄＞16岁；⑥6个月内未接受过抗病毒治疗。排除标准：①怀孕期或哺乳期妇女；②其他病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎及肝细胞癌患者；③有胰腺炎或胰腺肿瘤病史。随机将46例患者分为两组，LAM组22例，男性13例，女性9例；平均年龄（49.76±12.69）岁；病程（13.18 ±1.89）年；处于疾病早期10例、中期8例、晚期4例；ETV组24例，男性14例，女性11例；平均年龄（51.37±13.31）岁；病程（13.63± 2.35）年；处于疾病早期11例、中期8例、晚期5例；两组患者在性别、年龄、病程、病情等方面无显著差异，具有可比性。

1.2治疗方法：所有患者均给予常规保肝、补充能量和维生素、纠正水电解质平衡、血制品支持等综合治疗。ETV组在综合治疗的基础上予ETV（中美上海施贵宝制药有限公司）0.5 mg，口服，1次/天；LAM组在综合治疗的基础上加用LAM 100 mg（贺普丁，葛兰素史克公司）口服，1次/天。存活者应用均不少于6个月。

1.3观察指标：治疗前及治疗期间每周检查血清ALT、TBIL、凝血酶原活动度（PTA）等指标变化，每月采用PCR法检测HBeAg、血清HBV载量的变化，HBV DNA定量（≤1×103拷贝/毫升作为阴性标准），同时观察患者的临床转归等和有关不良事件。

1.4统计学分析：所有数据资料均使用SPSS18.0软件处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t的检验，P＜0.05，为差异有统计学意义。

2　结 果

2.1临床转归：至治疗24周，LAM组死亡4例，病死率为18.18%，均为晚期患者，其中2例死于消化道出血，1例死于肝性脑病，1例死于肝肾综合征；ETV组死亡5例，病死率为20.83%，亦均为晚期患者，其中1例为肝性脑病，1例为消化道出血，其余3例为肝肾综合征。ETV组病死率高于LAM组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这一结果与王小敏的研究一致［3］。

2.2两组治疗前后肝功能变化：治疗前两组患者TBIL、ALT和PTA指标差异不明显，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后12周、24周后存活的患者TBIL、ALT和PTA指标均有不同程度的改善，ETV组较LAM组更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），其中ETV组以12周内改善更为显著，见表1。

表1　两组患者治疗前后TBIL、ALT和PTA指标的变化（）

表1　两组患者治疗前后TBIL、ALT和PTA指标的变化（）

注：与同时期LAM组比较，△P＞0.05，*P＜0.05，#P＜0.01

组别　TBIL（μmol/L）　ALT（U/L）　PTA（%）LAM组治疗前（n=24例） 478.2±139.6△　514.8±112.9△　34.5±6.1△治12周后（n=20例） 176.9±45.3#　119.2±83.6#　52.5±13.9#治疗24周后（n=19）101.7±28.4*　62.9±28.5* 61.5±17.87*治疗前（n=22例）　456.6±146.9　498.8±124.5　33.9±5.7治12周后（n=19例） 272.7±118.3　215.1±83.2　40.6±9.2治24周后（n=18例　131.2±31.6　98.2±46.9　52.4±14.19 ETV组

2.3两组患者治疗前后病毒学指标的变化：治疗后12周、24周后，两组存活患者的HBV-DNA水平均有不同程度的下降，HBeAg均有不同程度的转阴，但ETV组在12周和24周的HBV-DNA与HBeAg转阴率均明显高于LAM组（P＜0.05），以12周更为显著。见表2。

表2　两组患者治疗前后病毒学指标的变化［n（%）］

2.4两组安全性的比较：ETV组24例，发生不良反应共11例次，发生率为45.83%；LAM组22例，发生不良反应共9例次，发生率为40.91%。两组不良反应比较差异不明显，无统计学意义（P＞0.05）。2组较常见的不良反应均为普通呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、恶心、腹泻等，经判定与治疗药物无关。ETV组有1例在治疗第4周发生一过性较持续的血清淀粉酶（AMY）异常，最高值为132 U/L，但无腹痛、恶心、呕吐等临床症状，B超检查胰腺正常，脂肪酶均正常，继续治疗未停药，未发生AMY进行性升高或急性胰腺炎，说明治疗药物无关。

3　讨 论

慢性乙型重型病毒性肝炎的发病机制复杂，是多种因素作用的结果。大量的研究资料表明［4］，HBV DNA的持续存在和不断复制是导致慢性乙型肝炎病情进展为肝硬化和原发性肝癌的根本原因。因此，通过有效的抗病毒药物治疗，降低机体病毒载量，缓解过强的免疫反应，是治疗乙型重型肝炎主要手段。目前抑制HBV复制的药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。干扰素由于使用禁忌过多，且易产生各种不良反应，在临床上使用时常受到一定限制。在本研究中，我们比较了临床常用的2种核苷类似物类药物LAM及ETV对慢性乙型肝炎的临床疗效和安全性。

LAM与ETV均可以使患者体内HBV-DNA载量下降，缓解机体过强的免疫反应，阻止肝细胞进一步破坏，减轻病情，以早、中期患者尤为明显。而长期服用LAM易导致HBV基因突变而产生耐药，耐药后医再发肝衰竭，耐药后再换恩替卡韦必须加量，并容易交叉变异，提示拉米夫定存在的局限性［5］。而ETV是新一代核苷类似物，是目前所有核苷类似物中抗HBV能力最强的一种，在体外的实验中，极低浓度的ETV即可抑制HBV的复制，而且起效快、细胞毒性很低。另有研究报道［6］ETV的1～5年累积耐药发生率分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2%与1.2%，显示ETV治疗慢性乙型肝炎耐药率极低，而且对于LAM失效的慢乙肝患者仍然有效，因而，无论核苷类初治还是LVD失效的患者，均可推荐ETV作为首选的药物。本组资料提示，治疗12周和24周后，存活的患者TBIL、ALT和PTA指标均有不同程度的改善，HBVDNA和HBeAg均有不同程度的转阴，但ETV组改善程度均优于LAM组，差异有统计学意义，且在治疗12周时更为显著，提示与LAM相比，ETV早期即可显著抑制HBV复制、促进肝功能恢复，改善病情。这与国内姚光弼等［7］进行的519例多中心、随机、双模拟的对照研究得出了结论一致。值得注意的是，虽然ETV比LAM具有更早、更强的抑制HBV DNA复制作用，但本资料显示，ETV组的病死率并没有相应地降低，反而比LAM组稍高（尽管无统计意义），可能与本研究纳入的样本数不够多，观察时间均较短有关。另外，ETV与LAM不良反应的发生率相当，均未发生与药物相关的3～4级严重不良反应，说明ETV与LAM一样可以安全地用于慢性乙型肝炎的长期治疗。

因此，我们认为，与LAM相比，ETV是一种抗病毒作用更强效、改善肝功能更早、高耐药、且较为安全的抗乙肝病毒口服药物。但由于本研究纳入的样本数不够多，观察时间均较短，目前仅能初步评估恩替卡韦和拉米夫定治疗后的反应特点，长其远期疗效尚和安全性有待进一步前瞻性研究。

［1］Xu XW，Chen YG.Current therapy with nucleoside/nucleotide analogs for patients with chronic hepatitis B［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006，5（3）：350-359.

［2］中华医学会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

［3］王小敏.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型重症肝炎的疗效分析［J］.药物与床，2010，17（34）：62-66.

［4］石刚，陶涛，肖亮，等.恩替卡韦和拉米夫定对慢性乙型肝炎疗效的Meta分析［J］.临床荟萃，2010，25（16）：1464-1468.

［5］李芳，陶晨，杜建霞.恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎的近期疗效观察［J］.实用肝脏病杂志，2008，11（6）：383-384.

［6］Lai CL，Shouval D，Lok AS，et al.Entecavir versus Lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2006，354（17）： 1011-1020.

［7］姚光弼，朱玫，王宇明，等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机、双盲、双模拟对照研究［J］.中华内科杂志，2006，45（11）：891-895.

R512.6+2

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1671-8194（2015）26-0112-02