Rg3联合化疗对中晚期非小细胞肺癌临床疗效及安全性的系统评价

方珊珊　戈伟　宋婧　罗卫　陈聪

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060

Rg3联合化疗对中晚期非小细胞肺癌临床疗效及安全性的系统评价

方珊珊戈伟宋婧罗卫陈聪

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉430060

目的系统评价Rg3联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及安全性。方法在CNKI、CBM、VIP、万方数据库、the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases数据库中检索相关研究，日期截至2015年3月。纳入Rg3联合化疗治疗非小细胞肺癌（Rg3联合化疗组）及单纯化疗（单纯化疗组）的随机对照试验，并用RevMan 5.2统计软件进行Meta分析。结果纳入14项研究，包括833例晚期非小细胞肺癌患者。Meta分析结果显示：Rg3联合化疗组的疗效与单纯化疗组比较，差异有高度统计学意义（OR=1.72，95%CI=1.27～2.33，P=0.0005），且与单纯化疗组比较，Rg3联合化疗组中1年生存率（OR=2.12，95%CI=1.29～3.50，P=0.003）、KPS评分（OR=4.99，95%CI=2.87～8.65，P＜0.0001）提高。两组血清VEGF水平（MD=-39.61，95%CI=-61.11～-18.11，P=0.0003）、白细胞减少（OR=0.36，95%CI=0.22～0.59，P＜0.0001）、血小板减少（OR=0.27，95%CI=0.11～0.68，P=0.005）及胃肠道不良反应（OR=0.41，95%CI=0.21～0.81，P=0.01）差异均有高度统计学意义，但两组肝肾功能不良反应发生率（OR=0.62，95%CI=0.18～2.12，P=0.44）差异无统计学意义。结论在治疗晚期非小细胞肺癌疗效方面，Rg3与化疗方案联合优于单纯化疗方案；在毒副作用方面，Rg3联合化疗治疗的骨髓抑制率、胃肠道不良反应发生率均明显低于单纯化疗者，但肝肾功能损害方面两者相当。

参一胶囊；Rg3；化疗；非小细胞肺癌

在全球范围内，肺癌是癌症相关死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌患者的5年生存率低于15%［1］。最新的数据估计，每年肺癌新增病例多达160万人，其死亡率已位居榜首。其中，非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%以上［2］。肺癌治疗的主要方式包括手术、化疗、放疗，但许多患者缺乏早诊断早治疗的意识，在就诊时病变已发展到中晚期，错过了手术的机会，从而使化学治疗成为晚期肺癌常见的姑息治疗方式。但为了达到最佳疗效，肺癌患者化疗时通常使用最大耐受剂量，从而给患者带来一系列的副作用，如骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝肾功能障碍等。当前，晚期非小细胞肺癌治疗过程中亟需解决的关键问题是如何提高化疗的有效率，延长生存期，减轻毒副作用，改善患者生存质量［3］。人参皂苷Rg3是从人参中提取的单一中药成分，不仅对肿瘤细胞的生长、转移、浸润有抑制作用，同时能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管的形成［4］。Rg3具有减毒增效的作用，不仅可提高晚期NSCLC患者的化疗效果，还具有改善患者生存质量的作用，成为临床上常用的中药抗肿瘤药物。Rg3联合化疗治疗晚期NSCLC的有效性和安全性的临床观察可见报道［5-18］，本组研究对纳入的临床随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）进行Meta分析，对上述问题进行探讨，旨在为临床工作的开展提供理论参考依据，现报道如下：

1　对象与方法

1.1纳入与排除标准

纳入标准：比较Rg3联合化疗与单纯化疗的随机对照试验，对于是否采用盲法和进行分配隐藏无特别要求。排除标准：无明确病理学诊断证实者；同时患有其他恶性肿瘤者；同时采用放疗或者其他治疗方案者；一般状态差，不适合化疗者。

1.2研究对象

经病理检查确诊的非小细胞肺癌患者，TNM分期在Ⅲa期及以上，符合国际诊断标准，年龄、性别、种族、国籍不限；KPS评分≥60分或美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分0～2分；干预措施观察组患者给予Rg3联合化疗方案（Rg3联合化疗组），对照组患者则仅行化疗（单纯化疗组）。

1.3结局指标

有效率=（有效+稳定）/总例数×100%；肿瘤进展时间（time to progress，TTP）；KPS评分；1年生存率；毒副作用（主要包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝肾功能障碍，按照WHO毒性反应分级标准分为0～Ⅳ级）；血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.4检索方法

检索中/英文公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。计算机检索CNKI、CBM、VIP、万方数据库、the Cochrane Central Register of Con trolled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、the ISI Web of Knowledge Databases。检索时间均为建库至2015年3月。在此基础上，人工检查纳入文献的参考文献。如试验报告资料不完整或不详，通过邮件与作者进行联系，尽可能增加纳入文献资料。采用主题词与自由词相结合的检索方式，检索词主要包括有：参一胶囊、Rg3、化疗、晚期非小细胞肺癌。

1.5文献筛选

按照提前设计的信息表，分别由两名研究者独立检索文献，然后对题目及摘要选择符合纳入的文献进行评价，若仅凭题目及摘要难以判断的则查阅全文进行核实，意见不一致时由第三方决定是否采用。资料提取亦由两名研究者独立完成，如遇分歧则由第三方最终决定。

1.6统计学方法

采用Review Mannager 5.2软件进行统计学分析。计数资料用率表示，组间异质性比较采用χ2检验，以I2的值来判断各研究间的异质性大小，即异质性检验标准为I2＞50%，同一亚组内以P＜0.1，亚组间以P＜0.05。若存在异质性，应找出异质性的来源，并将纳入研究分为亚组进一步分析。没有临床异质性的研究分成一个亚组，然后再对其异质性原因进一步分析，直到有同质性为止。若研究间差异无统计学异质性，选用固定效应模型（fixed effect model，FEM），否则选着随机效应模型（random effect model，REM）。对于二分类变量资料计算比值比（odd ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。

2　结果

2.1检索结果及质量评价

纳入14篇文献［5-18］，包括833例患者，各研究均交代基线情况，均具有可比性。纳入研究的基本情况见表1。所有纳入的研究中均为随机对照研究［5-18］，其中1项［12］采用随机抽样，3项［7，9，13］采用随机数字表法。所有RCT在文中有“随机”字样，其中2项［5，10］采用双盲，1项［11］研究报采用密封信封法，1项［7］研究报道数据缺失，其他均未描述随机隐藏情况、盲法及随访情况。质量评价见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1有效率纳入的12项研究均报道了有效率［5-11，14-18］，合并分析结果显示，Rg3联合化疗组患者390例，单纯化疗组患者379例。异质性检验（P=0.87，I2=0%），结果示各组无明显异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组治疗晚期非小细胞肺癌的疗效高于单纯化疗组，差异有高度统计学意义（OR=1.72，95%CI=1.27～2.33，P=0.0005）。见图1。

表1　纳入研究的一般情况

表2　纳入研究方法学质量评价

图1　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者有效率比较的Meta分析

2.2.2生存率纳入的4项研究均报道了患者的1年生存率［5，7，10，12］，合并分析结果显示，Rg3联合化疗组共有患者133例，单纯化疗组共有患者121例。异质性检验（P=0.26，I2=25%），结果示各研究间无明显异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组患者的1年生存率明显高于单纯化疗组，差异有高度统计学意义（OR=2.12，95%CI=1.29～3.50，P= 0.003）。见图2。

图2　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者1年生存率比较的Meta分析

2.2.3改善稳定率纳入的6项研究均报道了KPS评分的改善稳定率［6，8，9，12，14，17］，合并分析结果显示，Rg3联合化疗组共有患者193例，单纯化疗组共有患者190例。异质性检验（P=0.78，I2=0%），结果示各研究间无明显异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组KPS评分改善稳定率明显高于单纯化疗组，差异有高度统计学意义（OR=4.99，95%CI= 2.87～8.65，P＜0.0001）。见图3。

图3　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者KPS评分比较的Meta分析

2.2.4血清VEGF水平纳入的3项研究均报道了治疗后患者血清VEGF［13，17，18］，Rg3联合化疗组共有患者102例，单纯化疗组共有患者99例。异质性检验（P= 0.05，I2=67%），结果示各研究间有异质性，Meta分析可采用随机效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组患者血清VEGF水平明显低于单纯化疗组，差异有高度统计学意义（MD=-39.61，95%CI=-61.11～-18.11，P= 0.0003）。见图4。

图4　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者血清血管内皮生长因子比较的Meta分析

2.2.5白细胞减少发生率纳入的7项研究均报道了白细胞减少发生率［5-10，15］，Rg3联合化疗组共有患者220例，单纯化疗组共有患者211例。异质性检验（P= 0.16，I2=36%），结果示各研究间无明显异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组患者白细胞减少发生率明显低于单纯化疗组，差异有高度统计学意义（OR=0.36，95%CI=0.22～0.59，P＜0.0001）。见图5。

图5　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者白细胞减少发生率比较的Meta分析

2.2.6血小板减少发生率纳入的6项研究均报道了患者的血小板减少发生率［5-7，10，15，17］，Rg3联合化疗组共有患者187例，单纯化疗组共有患者176例。异质性检验（P=0.78，I2=0%），结果示各研究间无明显异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组患者血小板减少发生率明显低于单纯化疗组，差异有高度统计学意义（OR=0.27，95%CI=0.11～0.68，P=0.005）。见图6。

图6　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者血小板减少发生率比较的Meta分析

2.2.7不良反应发生率纳入的7项研究均报道了患者的胃肠道不良反应发生率［5-7，9，15，17］，Rg3联合化疗组共有患者220例，单纯化疗组共有患者211例。异质性检验（P=0.96，I2=0%），结果提示各研究间无异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组患者胃肠道不良反应发生率单纯化疗组，差异有统计学意义（OR=0.41，95%CI=0.21～0.81，P=0.01）。见图7。

图7　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者胃肠道不良反应发生率比较的Meta分析

2.2.8肝肾功能障碍发生率纳入的5项研究均报道了肝肾功能障碍发生率［5，7，9，10，15］，Rg3联合化疗组共有患者163例，单纯化疗组共有患者155例。异质性检验（P=0.68，I2=0%），结果示各研究间无异质性，Meta分析可采用固定效应模型。结果显示：Rg3联合化疗组患者肝肾功能障碍发生率与单纯化疗组相当，差异无统计学意义（OR=0.62，95%CI=0.18～2.12，P=0.44）。见图8。

2.2.9发表性偏倚以纳入文献的有效率作倒漏斗图分析见倒漏斗图不对称，表明阴性结果的试验可能未发表，存在发表性偏倚。见图9。

3　讨论

人参皂苷Rg3是名贵中药人参的主要活性成分，已作为国家一类抗癌新药上市。研究表明Rg3不仅能促进肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖，而且对肿瘤细胞的侵袭、转移有抑制作用，同时对肿瘤新生血管的形成也具有抑制作用［19］。Rg3可选择性地激活机体CD4+/ CD8+T细胞的活性［20］，改变肿瘤患者机体内免疫细胞紊乱的状态，从而提高肿瘤患者自身的免疫力。有研究结果表明［21］，单纯Rg3组和Rg3联合化疗组治疗前后具有主要抗肿瘤作用的细胞免疫均有不同程度提高，而单纯化疗组却有不同程度降低，提示人参皂苷Rg3可以降低化疗对非小细胞肺癌免疫功能的损伤。这一优势对晚期肿瘤患者，特别是放、化疗患者致关重要［22］，具有双重作用，可以同时提高机体对肿瘤的免疫应答及对其他致病因素的抵抗力。Rg3通过干扰血管生成的多个环节抑制血管生成而具有抗肿瘤活性［23］。

图8　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗非小细胞肺癌患者肝肾功能障碍发生率比较的Meta分析

图9　Rg3联合化疗与单纯化疗方案治疗患者有效率的倒漏斗图

1971年，Folkman教授［24］研究发现大部分实体瘤可长期处于无血管生成的休眠状态，在无血管状态下，肿瘤细胞依靠简单被动扩散获得营养，但最大生长直径不超过2 mm；肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子（tumor angiogenesis factor，TAF）触发肿瘤血管生成，以使肿瘤得到进一步生长获取营养。基于Folkman［25］的假说实体肿瘤的直径超过0.2 mm后，其生长要依赖于新生血管持续供氧和营养物质，如果没有新生血管形成，肿瘤将停止生长，这也是肿瘤抗血管生成药物作用原理。抗肿瘤血管生成药物就是利用这种原理，引发机体产生特异性细胞或体液免疫反应、阻碍信号途径等，从肿瘤新生血管形成的各个步骤对肿瘤新生血管形成进行干扰、破坏以阻断肿瘤新生血管形成，肿瘤新生血管形成受阻导致肿瘤缺乏营养，最终死亡。在Rg3对A549细胞凋亡的影响及其对内源性VEGF影响的体外实验中，刘珊等［26］研究发现，一定作用时间内适当浓度的Rg3可促使人肺腺癌A549细胞的凋亡，并可抑制肿瘤细胞内源性分泌的VEGF含量。通过影响肿瘤细胞分泌内源性VEGF可认为是人参皂苷Rg3抑制肿瘤血管生成机制之一。

本Meta分析结果显示，Rg3联合化疗组的有效率、1年生存率、KPS评分提高稳定率均较单纯化疗组明显提高，且Rg3联合化疗组患者治疗后血清VEGF水平较单纯化疗组明显下降。在毒副作用方面Rg3联合化疗组在骨髓抑制率、胃肠道不良反应发生率方面明显低于单纯化疗组，但两治疗组肝肾功能障碍发生率没有差异。但本研究存在以下几方面的不足：①纳入的14项RCT研究虽然均提及随机分组，但只有6项研究描述随机分配的方法，其他均未描述随机分配方法均未提及分配隐藏，2项研究采用双盲，1项采用密封信封法，其他均未描述盲法，将产生一定的测量和实施偏倚。②纳入14项研究同质性较好，论证强度中等，但每项样本量均不大，可能对结果可靠性产生一定影响，在今后的临床应用中尚需进行更高质量、更大样本的临床研究进一步验证Rg3联合化疗治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。③纳入研究在化疗方案的选择有一定差异，各项研究存在异质性，可能对综合分析结果有一定的影响。④纳入的研究主要反映的是短期有效率，随访时间不够长，也没有报道总生存期、无进展生存期等指标，导致Rg3细胞对NSCLC患者的长期预后价值难以评估。⑤Rg3为中药制剂，国外应用较少，检索过程中经过筛选后没有符合要求的英文文献。这些问题都需要大量临床科研工作者进一步深入探讨研究。由于目前肿瘤临床试验对盲法的没有太高的要求，有效率和生存率也可作为肿瘤患者疗效的客观评价指标，故本Meta分析结果比较稳定可靠，可为临床制订治疗方案提供循证医学依据。

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System evaluation of the effectiveness and safety of Rg3 combined with chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer

FANG ShanshanGE WeiSONG JingLUO WeiCHEN Cong
Cancer Center，Renmin Hospital of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of the Rg3 combined with Chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer.Methods Electronic databases including CNKI，CBM，VIP，Wanfang database，the Cochrane Central Register of Controlled Trials，PubMed，EMbase，the ISI Web of Knowledge Databases were searched，until March 2015.Randomized controlled trials（RCT）of the Rg3 combined chemotherapy（Rg3 combined chemotherapy group）and single chemotherapy（single chemotherapy group）in the treatment of non-small cell lung cancer were searched，and RevMan 5.2 software was used for Meta analysis.Results Fourteen RCTs were adopted，and 833 patients of advanced non-small cell lung cancer were included.The result of the Meta-analysis exhibited that，response rate of Rg3 combined chemotherapy group compared and single chemotherapy group had statistically significant difference（OR=1.72，95%CI=1.27-2.33，P=0.0005），and Rg3 combined chemotherapy group could increase 1 year survival rate（OR=2.12，95%CI=1.29-3.50，P=0.003）and KPS scale（OR=4.99，95%CI=2.87-8.65，P＜0.0001），compared with single chemotherapy group.Differences of two groups were statistically significant in serum VEGF levels（MD=-39.61，95%CI=-61.11--18.11，P=0.0003），leucopenia（OR=0.36，95%CI=0.22-0.59，P＜0.0001），thrombocytopenia（OR=0.27，95%CI=0.11-0.68，P=0.005），gastrointestinal adverse reaction（OR=0.41，95%CI=0.21-0.81，P= 0.01）.But differences of incidence of adverse reactions in liver and kidney function was not statistically significant（OR=0.62，95%CI=0.18-2.12，P=0.44）.Conclusion In the treatment of advanced non-small cell lung cancer，Rg3 combined with chemotherapy is better than chemotherapy alone.In terms of adverse reaction，bone marrow inhibition rate and incidence of gastrointestinal side effects of Rg3 combined with chemotherapy are significantly lower than those of chemotherapy alone，whereas adverse reactions to liver and kidney function are similar.

Shenyi Capsules；Rg3；Chemotherapy；Non-small cell lung cancer

R734.2

A

1673-7210（2015）12（b）-0087-06

2015-05-12本文编辑：任念）

湖北省武汉市科技计划项目（2013060602010269）。

方珊珊（1982-），女，武汉大学人民医院2012级生物医学工程专业在读硕士研究生；研究方向：肿瘤分子靶向治疗。

戈伟（1960-），男，博士，副教授，主任医师；研究方向：肿瘤分子靶向治疗。