妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清生化指标的变化及临床意义

阮红英　王东军　武新玲

乌鲁木齐市第一人民医院妇产科，新疆乌鲁木齐830011

妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清生化指标的变化及临床意义

阮红英王东军武新玲▲

乌鲁木齐市第一人民医院妇产科，新疆乌鲁木齐830011

目的探讨妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者血清生化指标的变化及临床意义。方法选择2012年1月～2013年12月在乌鲁木齐市第一人民医院（以下简称“我院”）产科就诊的62例妊娠期ICP患者作为观察组，选择同期在我院就诊的62例正常妊娠者作为对照组。使用日立7600全自动生化分析仪分别检测两组孕妇的血清总胆汁酸（TBA）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）的水平；采用放射免疫法检测甘胆酸（CG）的水平；比较不同TBA、CG水平ICP患者其新生儿宫内窘迫和羊水污染发生情况。结果与对照组比较，观察组TBA值及CG值明显升高，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）；观察组ALT、AST、GGT与对照组比较差异有高度统计学意义（P＜0.01）。观察组各项生化指标的异常情况依次为：TBA 62例（100.0%）、CG 61例（98.4%）、ALT 55例（88.7%）、AST 52例（83.9%）、GGT 40例（64.5%）。观察组患者血清TBA或CG水平升高时，胎儿宫内窘迫及羊水污染的发生率均升高（P＜0.05），且当TBA和CG水平同时升高时，胎儿宫内窘迫及羊水污染发生率均明显升高（P＜0.01）。结论围生期妇女进行血清TBA、CG及肝功能的常规检测是非常有必要的，可以作为中晚期妊娠的常规检验项目，用于ICP的筛查，而且TBA、CG水平的联合测定能更好地反映ICP对胎儿的影响程度。

肝内胆汁淤积症；胆汁酸；妊娠；肝功能

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种表现为全身皮肤瘙痒、黄疸、总胆汁酸（total bile acid，TBA）升高等多项生化指标异常的临床综合征。ICP是妊娠期特有的疾病，好发于妊娠中晚期，可导致急性胎儿缺氧、早产、胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫，甚至胎死宫内等不良结局，从而导致围生儿病死率和死亡率增加［1］。因此，ICP的早期诊断、早期治疗对于降低新生儿发病率，改善患儿预后具有重要的临床意义。

ICP的发病率有明显的地域及种族差异性，智力是全世界ICP发病率最高的地区［2］，我国四川、重庆以及浙江地区的发病率较高。近年来随着医疗卫生水平的提高，ICP的发病率已明显下降。大量临床研究结合流行病学及实验室研究推测，ICP的发生可能与性激素代偿失调、妊娠期免疫失调、生存环境等因素有关［3］。目前ICP的诊断除依靠患者的临床症状及体征外，还要依靠实验室的诊断指标，其中胆汁酸水平改变是ICP最重要的实验室证据，主要包括TBA和甘胆酸（glycocholic acid，CG），血清TBA被认为是监测和诊断ICP最主要、最敏感的特异性指标［4］。因此，本研究通过探讨ICP患者血清TBA、CG及肝功能的变化来进一步说明生化检测指标在ICP中的临床意义。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月～2013年12月在乌鲁木齐市第一人民医院（以下简称“我院”）产科门诊就诊并确诊为ICP的患者62例为观察组，排除多胎妊娠、妊娠期高血压病等并发症和合并症。其中年龄26～38岁，平均（28.2±7.3）岁，随机选取同期在我院进行产检的健康孕妇62例为对照组，均无妊娠并发症，其中年龄24～37岁，平均（27.8±6.5）岁。两组孕妇一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有研究对象均知情同意并自愿参加本次研究。

1.2诊断标准

诊断按照2011年中华医学会妇产科分会产科学组制订的ICP诊疗指南［5］：①空腹血TBA≥10 μmol/L。②妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，少数可有轻度黄疸。③全身情况良好，无明显消化道症状。④可伴肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）有不同程度的升高。⑤可伴血清胆红素增高，以直接胆红素为主。⑥妊娠是生化异常和皮肤瘙痒的唯一原因，且分娩后瘙痒、黄疸、肝功能异常等情况迅速恢复消失。其中①、⑥为必备条件。

1.3方法

1.3.1标本采集清晨空腹抽取静脉血5 mL，2000 r/min离心10 min，分离血清，分离后的血清用EP管分装，用于测定血清TBA、CG、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。

1.3.2检测方法采用日立7600全自动生化分析仪检测TBA、ALT、AST、GGT水平，所用试剂均由上海科华生物工程股份有限公司提供；采用放射免疫法检测CG，检测试剂盒由浙江爱康生物科技有限公司提供，实验操作严格按照厂家提供试剂盒参数设计及仪器操作说明书进行。

1.4分组

①根据测得的血清TBA水平（TBA正常值0～10 μmol/L）将观察组患者分为3组，Ⅰa组（18例）：TBA＜20 μmol/L；Ⅰb组（30例）：20 μmol/L≤TBA≤40 μmol/L；Ⅰc组（14例）：TBA＞40 μmol/L。②根据测得的血清CG水平（CG正常值0～5.4 μmol/L）将观察组患者分为3组，Ⅱa组（27例）：CG＜25 μmol/L；Ⅱb组（15例）：25 μmol/L≤CG≤45 μmol/L；Ⅱc组（20例）：CG＞45 μmol/L。③根据测得的血清TBA、CG值的共同水平将观察组患者分为3组，Ⅲa组（15例）：TBA＜20μmol/L，且CG＜25 μmol/L；Ⅲb组（21例）：20 μmol/L≤TBA≤40 μmol/L，且25 μmol/L≤CG≤45 μmol/L；Ⅲc组（11例）：TBA＞40 μmol/L，且CG＞45 μmol/L。

1.5统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组肝功能各项生化指标比较

观察组血清TBA、ALT、AST、GGT及CG水平均显著高于对照组，差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1　两组肝功能各项生化指标比较

表1　两组肝功能各项生化指标比较

注：TBA：总胆汁酸；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；GGT：γ-谷氨酰转肽酶；CG：甘胆酸

组别例数TBA（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）CG（mg/L）观察组对照组t值P值62 62 42.16±8.62 6.46±2.43 9.625＜0.01 148.26±26.32 22.32±5.43 12.824＜0.01 192.48±56.82 24.39±8.86 15.089＜0.01 72.61±66.35 32.63±4.11 21.462＜0.01 38.62±26.31 1.02±0.91 8.352＜0.01

2.2观察组各项生化指标的异常率

TBA 62例（100.0%）异常，ALT 55例（88.7%）异常，AST 52例（83.9%）异常，GGT 40例（64.5%）异常，CG 61例（98.4%）异常。结果显示，观察组患者中TBA均为异常，CG异常者所占比例较高。

2.3 TBA水平与羊水污染及宫内窘迫的关系

随着TBA水平的升高，胎儿羊水污染及宫内窘迫的发生率均增高，且Ⅰc组胎儿宫内窘迫发生率与Ⅰa组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2　不同TBA水平妊娠期肝内胆汁淤积症患者羊水污染及宫内窘迫发生情况比较［n（%）］

2.4 CG水平与羊水污染及宫内窘迫的关系

随着CG水平的升高，羊水污染及宫内窘迫的发生率均有增高，且各组羊水污染及宫内窘迫比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3　不同甘胆酸水平妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇羊水污染及宫内窘迫发生情况比较［n（%）］

2.5 TBA和CG水平的联合测定与羊水污染及宫内窘迫的关系

随着TBA和CG水平的升高，羊水污染及宫内窘迫的发生率均有增高，各组比较差异均有高度统计学意义（P＜0.01）。见表4。

表4　不同总胆汁酸及甘胆酸水平妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇羊水污染及宫内窘迫发生情况比较［n（%）］

3　讨论

近年来，ICP在世界各地均有报道，但不同国家，不同地区流行的情况不尽相同，呈明显的地域和种族差异，复发率较高［6］。ICP是一种与妊娠相关的疾病，主要发生在妊娠晚期，少数发生在妊娠中期，以皮肤瘙痒和胆酸高值为主要特征，可伴有黄疸以及多项生化指标异常，发病率约为4.5%［7］。因其不但对孕妇造成一定的不良影响，同时危及胎儿的生长发育，诱发新生儿并发症，影响新生儿预后［8］，而引起国内外的普遍重视。

ICP的病因目前尚未完全阐明，近年来，随着对ICP研究的不断深入，大量研究证实，ICP是遗传免疫、环境和雌激素等多种因素共同作用的结果［9］。其特有的高胆汁酸水平在孕妇和胎儿体内蓄积，是导致胎儿宫内缺氧、围生儿预后不良的基础。在临床胆汁淤积患者和动物胆汁淤积模型中，可以发现肝细胞的特定胆汁转运体蛋白表达降低或缺失。这些异常造成胆汁转运体蛋白功能受损，继而引发胆汁流降低，胆汁酸水平升高，最终发展为胆汁淤积［10］。ICP患者血清胆汁酸改变是ICP最主要的实验室证据，Reyes［11］研究发现ICP产妇血TBA升高早于皮肤瘙痒等症状和肝功能改变等其他实验室指标，具有较高的灵敏度及特异度。目前临床上血清胆汁酸的监测指标主要有TBA和CG。

胆汁酸对机体的许多细胞有时间和浓度依赖的细胞毒性，如肝细胞等。线粒体的氧化磷酸化被胆汁酸所抑制，ATP合成减少，钠泵活力降低，使细胞膜对Ca2+的通透性增加，Ca2+内流增加，钙超载，使神经细胞的结构、功能受影响，继发脑损伤。高浓度胆汁酸盐沉积于胎盘，胎盘滋养细胞出现细胞毒性改变，使胎儿向母体转运胆汁酸功能受损，甚至出现胆汁酸逆向转运，导致胎儿体内胆汁酸浓度增加，进而引起胎儿细胞毒性改变［12］，并可引起胎盘血管痉挛导致胎盘功能减退，从而引起胎儿血流灌注及氧气交换急剧减少，造成胎儿缺氧，当缺氧状态加剧时，胎儿的肛门括约肌松弛，胎粪排出造成羊水污染，还可引起前列腺素释放诱发宫缩；并且胆汁酸中的牛磺酸能引起心肌收缩力降低，搏动停止，从而造成胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、早产及新生儿窒息等并发症的发生［13-14］。体外研究也表明，胆汁酸对培养的肝细胞、红细胞、胃肠黏膜上皮细胞和心血管内皮细胞等均有细胞毒性作用，且作用强度与浓度和时间呈正相关［15］。高浓度的胆汁酸通过细胞能量衰竭及氧自由基作用等机制破坏肝细胞膜，使其通透性增加，导致转氨酶溢出细胞外引起血清浓度上升［16］。本研究中观察组AST及ALT水平明显高于对照组，且差异均有高度统计学意义（P＜0.01），进一步反映了胆汁酸对肝细胞的毒性作用，与国内外的文献报道一致［17-20］。有研究通过对肝病患者进行血清TBA和CG的动态检测，并与同期AST、GGT、胆红素等肝功能指标进行对照研究，结果显示：肝病患者TBA和CG阳性率最高［21］，本研究结果发现，观察组中，TBA均为阳性，CG的阳性率达到99%，说明TBA、CG对于肝内胆汁淤积症是一项较为特异的指标。因此，可以把TBA、CG作为中晚期妊娠的常规检验项目，用于ICP的筛查。

CG是主要的结合胆酸，为TBA的重要组成部分，早期的一些研究指出，肝细胞一旦病变，血液中的TBA、CG水平随即升高，肝胆疾病患者中TBA、CG水平的升高在肝病中具有出现早、恢复慢的特点，研究还发现TBA、CG水平是诊断ICP最主要的实验室证据，具有较高的灵敏度及特异度，TBA、CG水平的上升程度与患者病情呈显著正相关，与传统的肝功能检验指标相比具有更大的优势［22］。本研究发现，CG、TBA水平的升高与胎儿宫内窘迫及羊水污染的发生率有明显的相关性，CG或TBA水平升高时，胎儿宫内窘迫及羊水污染发生率均增高（P＜0.05），且当两者水平同时增高时，胎儿宫内窘迫及羊水污染发生率的差异更为显著（P＜0.01）。由此可见TBA、CG水平的增高会给胎儿带来很大的危害。

综上所述，对围生期妇女进行血清TBA、CG及肝功能的常规检测是非常有必要的，可以了解ICP患者肝功能的破坏程度，尤其是对TBA、CG水平的联合检测对了解患者的病情严重程度及可能发生的并发症有很好的预见作用，尤其是妊娠中、晚期妇女，能够及时发现ICP的存在，积极给予适当的医学干预，不仅能有效地控制病情发展，还能改善孕妇及新生儿的预后。

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Changes and clinical significance of the serum biochemical indicators in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

RUAN HongyingWANG DongjunWU Xinling▲
Department of Obstetrics and Gynecology，the First People's Hospital in Urumqi City，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi830011，China

Objective To investigate the changes and clinical significance of serum biochemical parameters in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）.Methods All 62 patients with ICP admitted in the First People's Hospital in Urumqi City（"our hospital"for short）from January 2012 to December 2013 were selected as the observation group，62 cases of healthy pregnant women in our hospital at the same period were chosen as the control group.Levels of serum total bile acid（TBA），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），γ-glutamyl endopeptidase（GGT）in two groups were detected by Hitachi 7600 automatic biochemical analyzer；CG（CG）levels were detected by radioimmunoassay and the occurrence of fetal distress and amniotic fluid pollution in ICP patients with different levels of TBA，CG were compared.Results Compared with the control group，TBA，CG of the observation group were significantly increased，the differences were statistically significant（P＜0.01）；ALT，AST，GGT of the two groups had statistically significant differences（P＜0.01）.The abnormal condition of biochemical indicators in the observation group were:62 cases of TBA（100.0%），61 cases of CG（98.4%），55 cases of ALT（88.7%），52 cases of AST（83.9%），and 40 cases of GGT（64.5%）.With the raise of serum CG or TBA，the incidence rate of fetal distress and amniotic fluid pollution were significantly increased，the differences were statistically significant（P＜0.05），and with the raise of serum TBA and CG，incidence rate of fetal distress and amniotic fluid pollution in the observation group were increased obviously（P＜0.01）.Conclusion Routine detection of serum TBA，CG and liver function for perinatal women is very necessary，it can be used as conventional test items in late pregnancy，screening for the ICP，and combined determination of TBA and CG can better reflect the impact of ICP on the fetus.

Intrahepatic cholestasis；Bile acid；Pregnancy；Liver function

R714.255

A

1673-7210（2015）12（b）-0056-04

2015-09-13本文编辑：任念）

新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市卫生局科学技术计划项目（201317）。

阮红英，女，副主任医师，主要从事妇产科方面的研究。