食用菌活性成分抗肿瘤作用的研究进展

陈开旭王为兰刘军张富春郑秀芬，2，3

（1. 新疆生物资源基因工程重点实验室 新疆大学生命科学与技术学院，乌鲁木齐 830046；2. 加拿大西安大略大学病理科，伦敦 加拿大；3.加拿大劳森健康研究所，伦敦 加拿大）

食用菌活性成分抗肿瘤作用的研究进展

陈开旭1王为兰1刘军1张富春1郑秀芬1，2，3

（1. 新疆生物资源基因工程重点实验室 新疆大学生命科学与技术学院，乌鲁木齐 830046；2. 加拿大西安大略大学病理科，伦敦 加拿大；3.加拿大劳森健康研究所，伦敦 加拿大）

食用菌因药食两用的特点被广泛研究，具有提升机体免疫，阻止和防御疾病的功能作用。不同食用菌中所含的生物活性组分不同，主要有：多糖类、蛋白类、萜类、生物碱类等，这些组分具有抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、抗炎症反应、抗心血管疾病、抗细菌、抗辐射及抗糖尿病等功效，其中抗肿瘤作用研究居多，研究发现其分子作用机制主要通过调控细胞信号通路中相关因子表达水平抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡的，这为开发天然无毒性肿瘤药物制剂奠定了理论基础。针对食用菌不同生物活性组分抗肿瘤分子机制的最新研究进展展开简要综述。

食用菌；活性成分；抗肿瘤

癌症是发病率极高的疾病，由于目前抗肿瘤药物大多为非特异性、副作用较强的化疗药物，因此可利用植物研发一种新型、毒副作用较小的天然抗肿瘤药物。近年来，研究发现食用菌中的生物活性组分大多具有营养膳食补充剂、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、抗炎症反应、抗心血管疾病、抗细菌、抗辐射及抗糖尿病等功效［1-6］，为开发生物治疗性药物奠定丰富的资源基础。

1 食用菌活性成分抗肿瘤研究简介

食用菌的抗肿瘤生物活性组分大多为多糖类，多糖-蛋白质复合物类、蛋白质类、脂肪类、激素类、有机酸、糖苷类、萜类、生物碱类、挥发性油类及酚醛类化合物等；如香菇多糖，云芝多糖，hispolon，Antroquinonol，calcaelin，illudin S，裸盖菇素，猴头菌多糖A和B，漆酶等物质，通过对上述几种主要活性成分研究进展方面的介绍，阐述食用菌在抗肿瘤作用中的机制。

图1 具有抗肿瘤功效的食用菌［6］

1.1 多糖类

Facchini等［7］从中获取一种为β-葡聚糖结构的多糖DSM1833，可显著抑制艾氏瘤及肉瘤S-180细胞的生长。Tong等［8］通过体外细胞毒理试验进一步证明Pleurotus ostreatus子实体中的多糖POPS-1对宫颈癌HeLa细胞具有高效抑制作用，对人胚肾293T细胞毒性较小；POPS-1有潜力开发成为一种新型低毒副作用的抗肿瘤药物。本作者的研究结果表明阿魏菇（Pleurotus ferulae）水溶性多糖PFSPs不仅具有羟基自由基、DPPH自由基、超氧阴离子自由基清除能力及还原力等显著的抗氧化活性；并对人食管癌Eca109细胞，人乳腺癌MCF-7细胞，鼠黑色素瘤B16F10细胞具有增殖抑制作用，对人胚肾293FT细胞毒性较低。

Wong等［9］从Pleurotus tuberregium子实体和菌丝体中分别提取得到的两种水溶性多糖均具有抑制肿瘤细胞增殖的作用；子实体多糖抑制细胞活性较强：半抑制率IC50为25 μg/mL；浓度为200 μg/mL时，对人急性白血病HL-60细胞有显著抑制作用；两种多糖均可诱导HL-60细胞凋亡，促进Bax/Bcl-2比率升高；菌丝体多糖将细胞阻滞于G2/M期，降低CdK1表达水平，而子实体多糖阻滞细胞于S期，同时降低CdK1表达水平，升高cyclin E表达量。

Wu等［10］从Agaricus blazei子实体中分离提取的一种多糖组分（ABP-Ia），分子大小为4.2×105Da，是由葡萄糖、甘露糖、半乳糖以1∶1∶1比例组成的杂多糖，试验发现浓度为100、200、400 μg/mL ABP-Ia显著抑制骨肉瘤细胞HOS的生长，并呈剂量依赖性诱导癌细胞凋亡，且在400 μg/mL浓度作用下对人正常成骨NHOst细胞，ABP-Ia均无显著抑制及毒性作用。

由于β-葡聚糖具有生物光谱活性，是多糖中最常见的代谢产物，主要化学结构有β-1，3 葡聚糖和β-1，6葡聚糖［11］。Shi等［12］从G. frondosa 提取的水溶性多糖经硫酸化处理后，衍生得到多糖（S-GAP-P），试验发现浓度为（10-50 μg/mL）的S-GAP-P联合5-FU可呈时间-剂量依赖性抑制胃癌细胞SGC-7901生长并诱导细胞凋亡；因此证实了S-GAP-P具有抗肿瘤活性并可协同增强5-FU功能的作用；Masuda等［13］同样证实从G. frondosa 获取的β-葡聚糖，也可增强顺铂抗肿瘤功效，发现在顺铂处理小鼠中继续加入β-葡聚糖，免疫性细胞如巨噬细胞、DCs和NK细胞数量明显减少。Julia等［14］从不同食用菌如Ganoderma lucidum，A. bisporus，A. blazei Murrill，Coprinus comatus和Phellinus linteus分别提取多糖组分，大多为β-葡聚糖结构，作用于骨髓巨噬细胞（BMMs）和结肠腺癌Caco-2 细胞，结果表明Agaricus bisporus 多糖可刺激BMMs细胞中氮氧化合物和TNF-α的产生，Coprinus comatus，Ganoderma lucidum 的多糖组分刺激能力很小；并且均可以降低NF-κB的转录活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖生长。因此证实含有β-葡聚糖结构的多糖组份同样具有抗肿瘤功效。

树突状细胞DCs在肿瘤微环境中起着至关重要的作用，可引发肿瘤特异性T细胞反应。Kim等［15］研究表明在Cordyceps militaris中提取的Cordlan多糖能够影响树突状细胞DCs的表型成熟变化，与阳性对照脂多糖组比较，不同浓度（10、30、100 μg/mL）Cordlan均能 够 提 高细胞CD40、CD80、CD86、MHC-I and MHC-II因子的表达水平，通过增强 IL-12、IL-1b、TNF-a及IFN-αβ表达量，增强异源T细胞刺激，降低巨噬细胞吞噬能力，从而影响细胞成熟；同时发现Cordlan介导增强 ERK、p38、JNK磷酸化水平及TLR4信号通路下游信号分子 NF-κB p50/p65的翻译水平，推测 Cordlan是通过TLR4信号通路水平影响DCs细胞成熟生长的。Liao等［16］发现灵芝多糖中富含海藻糖成分，能够诱导小鼠肺癌细胞中的抗体产生，增强抗体介导的细胞毒性能力，阻止肿瘤相关免疫调节因子的生成。Inonotus obliquus 作为一种珍稀药食两用真菌，其活性成分具有抗氧化，抗肿瘤，抗病毒等作用。Song等［17］证实从Inonotus obliquus 中提取的多糖主要通过刺激免疫系统从而影响抗肿瘤效果。

食用菌多糖可通过诱导细胞凋亡，调控细胞周期蛋白，刺激免疫因子等途径抑制肿瘤细胞增殖，从而达到抗肿瘤功效。

1.2 多糖-蛋白复合物

云芝T. versicolor乙醇提取物现已开发为一种膳食补品药物，Hsieh等［18］发现它可以抑制前列腺癌LNCaP细胞的生长，T. versicolor中多糖-蛋白复合物显著提高云芝功效，为云芝可开发为治疗前列腺癌药物提供了可能性依据。

GFPPS1b，从 Grifola frondosa GF9801分离得到的一种新型多糖-蛋白复合物，2007年研究证实［19］GFPPS1b具有抗肿瘤效果，能够显著抑制胃癌SGC-7901细胞增殖，对正常肝L-02细胞生长影响较小；与阴性对照相比，不同浓度（30、60、120 μg/mL）的GFPPS1b处理GC-7901 细胞48 h，扫描电镜及Hoechst 33342染色结果观察发现细胞发生明显的凋亡形态，如表面绒毛消失，数目减少，染色质浓缩等变化；流式检测表明GFPPS1b阻滞细胞在 G2/M期，亚二倍体subG1比例增大，凋亡率为15.08%；琼脂糖电泳结果出现DNA ladders，上调促凋亡因子Bax表达水平，下调 Bcl-2表达水平及激活 caspase-3活性，进一步证明GFPPS1b诱导SGC-7901 细胞凋亡的机制与线粒体凋亡途径相关。

Hsieh等［20］发现云芝、灵芝中的多糖-蛋白复合物均对人急性早幼粒细胞白血HL-60细胞具有抑制增殖，诱导凋亡的作用，主要是通过调控caspase3和Bax因子表达，下调Rb蛋白磷酸化水平，增强PARP的裂解等途径；因此推测云芝和灵芝的功能组分应具有显著的协同作用，可能为化疗提供了更有效的辅助手段。食用菌多糖-蛋白复合物有前景开发为辅助化疗药物的一种新型天然型治疗药物。

1.3 蛋白质类

Ng等［21］从Flammulina velutipes子实体中分离出一种分子大小为12 kD的血凝集素，可以刺激鼠脾细胞腺嘧啶脱氧核苷的吸收，并显著抑制小鼠白血病L1210细胞的增殖，半抑制率IC50浓度为13 μmol/L。

FVE是从Flammulina velutipes中分离得到的一种免疫调节蛋白，常作为人T淋巴细胞的激活剂，试验证明10 mg/kg的FVE能够显著增强生命活力，抑制肝细胞瘤BNL小鼠肿瘤的大小，对小鼠巨噬细胞及肿瘤特异性脾细胞有很高的杀伤破坏能力；体内IFN-γ 因子水平的降低也直接影响了FVE抗肿瘤效果，与阴性对照组相比，FVE作用BNL小鼠后，一些相关因子如组织相容性复合物MHCI、MHCII和共刺激分子CD80表达水平明显上调［22］。

Wu等［23］从 Lactarius flavidulus子实体中分离获取一种凝集素LEL，分子大小约为 29.8 kD，LEL显著抑制肝癌HepG2细胞和白血病L1210细胞的生长，半抑制率浓度分别为8.90 μmol/L 和6.81 μmol/L，当半抑制率浓度为5.68 μmol/L时，LEL也可有效抑制HIV-1反转录酶的活性，但却不能抑制真菌活性。

2012年，Zou等［24］在 Hericium coralloides中发现了一种新型漆酶，分子大小约为 65 kD，其N端氨基酸顺序为AVGDDTPQLY。经检测发现此酶与文献报道的一些蘑菇蛋白不同：当浓度约为 60 μmol/L，它不能抑制如肝癌HepG2细胞、胃癌MCF-7细胞的增殖；浓度为0.06 μmol/L时，对HIV-1反转录酶活性却呈现出显著的抑制效果。由此得知食用菌酶类、蛋白质或氨基酸等不仅可以增强机体免疫力，还可对病毒具有一定的抑制效果，这可能不同于多糖等物质的作用机制。

1.4 脂肪与激素类

Peng等［25］将Antrodia camphorata子实体获取的粗提取物（ACEE）进行逐级分离，GC、GC/MS方法检验显示：粗提取物中富含不饱和脂肪酸和麦角固醇，脂肪酸含量约为 12.69± 2.20（mg/g），麦角固醇含量为0.71 ± 0.24（μg/g）；又以多种膀胱癌细胞系为研究体系，如RT4、T24和TSGH-8301，与阴性对照相比，不同剂量（10-200 μg/mL）ACEE作用3株细胞72 h，结果发现T24、TSGH-8301细胞对ACEE较为敏感，RT4细胞较弱；细胞增殖抑制率分别为 54.0%、45.0%和37.0%；ACEE还能够将T24，TSGH-8301阻滞在G2/M，阻滞RT4细胞在S期；100 μg/mL ACEE显著下调RT4细胞内phospho-RB的表达，明显上调p21蛋白水平，显著下调T24、TSGH-8301细胞内Cdc2、Cyclin B1蛋白水平；并能够显著抑制细胞迁移，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

1.5 萜类化合物

Chen等［26］报道从G. lucidum发现一种羊毛甾烷三萜类化合物Ganoderic acid T，具有抑制肿瘤侵袭和转移的功能，能够呈剂量依赖性显著提高结肠癌 HCT-116细胞的聚集能力，防止细胞贴壁，抑制细胞迁移，最终引发细胞凋亡。

Methylantcinate A（MAA）是从 Antrodia camphorata 子实体中分离得到的三萜化合物［27］，Tsai等［27］研究MAA呈剂量依赖性抑制口腔癌OEC-M1细胞和OC-2 细胞的生长，对正常的口腔成纤维细胞却无细胞毒性，抑制肿瘤细胞生长及诱导凋亡的机制主要表现在能够激活 caspase-3 活性，促使DNA断裂，上调Bax蛋白表达水平，降低Bcl-2和Bcl-xL表达量，裂解poly-（ADP-ribose）polymerase等方面，结果证明MAA可能通过线粒体凋亡途径抑制细胞增殖。

本研究发现阿魏菇（Pleurotus ferulae）醇提取物能够抑制黑色素瘤生长，具有显著的抗肿瘤效果；主要通过调控细胞增殖（PCNA）、细胞周期（CyclinD1）、细胞凋亡（AKT、PI3K、Bax、Bid、Bcl-2、Bcl-XL）相关因子的表达调控，从而阻滞细胞周期进程于G0/G1期，诱导细胞凋亡，降低线粒体膜电势以及阻止细胞迁移活动实现；同时证实阿魏菇醇提取物毒副作用较小。通过光谱学及深入分级提取，发现阿魏菇醇提物中主要的活性物质为三萜类化合物。

安卓奎诺尔Antroquinonol是从台湾特有珍稀物种牛樟芝Antrodia cinnamomea萃取纯化出的单一倍半萜类天然小分子，可抑制癌细胞的增长，如乳腺癌，肝癌和前列腺癌，据称是全球唯一无毒副作用的抗癌小分子，现已被开发成药品。2009年，研究者［28］发现Antroquinonol在AMPK及mTOR讯息传递路径中扮演重要角色，透过AMPK的活化及对mTOR转译路径的抑制，达到对肿瘤细胞周期G1期的良好控制，完全阻断肿瘤细胞周期的进展，造成肿瘤细胞级联反应的凋亡，展现出Antroquinonol对肿瘤细胞的增殖抑制活性；2011年，Kumar等［29］从Antrodia cinnamomea乙醇提取物中萃取得到Antroquinonol，不同浓度（1-20 μmol/L）Antroquinonol处理肝癌细胞HepG2 细胞，显著抑制AST、ALT、ROS、NO和MDA的生成及降低GSH含量，并通过 MAPK信号途径增强Nrf-2因子及下游抗氧化相关因子HO-1的活性。

2012年，Yu等［30］研究证明Antroquinonol可呈浓度依赖性抑制胰腺癌PANC-1和 AsPC-1细胞的生长，主要表现在阻滞周期于G1期，抑制 Akt Ser473位磷酸化，阻断雷帕霉素mTOR Ser2448磷酸化进程，显著增强 K-ras 表达及磷酸化水平、上调p21Waf1/Cip1表达水平，从而推测Antroquinonol的作用机制可能是通过对PI3-kinase/Akt/mTOR信号通路相关因子的抑制作用促使细胞发生凋亡，自我吞噬，最终加速死亡。

现已揭示的Antroquinonol抗肿瘤作用机制大概为，Antroquinonol有效的抑制肿瘤细胞转移的同时，能够启动癌细胞的程序性凋亡和自噬作用进而杀死肿瘤细胞。途径有3条：（1）Antroquinonol借由抑制细胞增殖上游因子Ras的活性，进而影响其下游讯息传递因子水平，包括抑制PI3K表达量与降低Akt的磷酸化程度；活化AMPK促使TSC1/TSC2结合更紧密，显著降低mTORC1的活性，开启癌细胞的自噬作用机制；（2）Antroquinonol亦活化MEK1/ ERK1/2的路径，进而增强癌细胞的自噬作用机制；（3）Antroquinonol促使粒线体（mitochondrion）不稳定，降低Bcl-2、Bcl-XL与MCl-1的蛋白含量，最终诱发肿瘤细胞走向程序性凋亡的路径。

1.6 酚类化合物

酚类化合物被认为是单一组分的酚类和酚酸类化合物，如苯甲酸等，至2008年，已有28种酚类化合物从多种食用菌中分离出来，具有显著的生物学和药理学功能［31］。Hispolon是1996年科学家首次从Inonotus hispidus 分离获得的一种石榴籽多酚化合物，现已在许多食用菌中发现［32，33，34］，Hispolon具有抑制肿瘤生成的作用，能够诱导皮肤癌和胃癌细胞凋亡［33，35］；Lu等［36］发现Hispolon有效抑制了乳腺癌和膀胱癌细胞的增殖：Hispolon作用乳腺癌MCF7、MDA-MB-231细胞、膀胱癌T24、J82 细胞24 h，与阴性对照相比较，抑制效果显著，细胞形态发生明显变化，数目显著减少，凋亡小体出现；阻滞细胞周期于G2/M期，促使诱导蛋白激酶抑制剂 p21WAF1的上调表达，泛素化修饰并降解p21WAF1的负调控相关因子 MDM2，同时发现Hispolon通过ERK1/2通路介导MDM2泛素化，促使 caspase-7、PARP发生裂解，从而诱导细胞凋亡。

1.7 其他成分

1.7.1 肼的衍生物 Agaricus blazei Murrill（ABM）具有免疫调节及抗肿瘤功效，但是其作用的机制尚不清楚。Hidehiko等［37］从ABM水提取物中分离提取了不同片段的成分发现，10 μg/mL的伞菌氨酸作用白血病U937细胞48 h，显著抑制肿瘤细胞生长，同时诱导DNA发生断裂，Annexin V表达，细胞色素C裂解，Caspase3，8，9活性逐渐地增强，引发细胞凋亡。

1.7.2 裸盖菇素Psilocybin 裸盖菇素Psilocybin［38］是来自一种裸盖菇中的主要组分，研究发现Psilocybin适度的剂量如（0.2 mg/kg）可有效减少癌症病人的焦虑感，情绪波动及精神，因此可用于临床早期癌症病人与患有焦虑症的病人。

1.7.3 蛹虫草菌素cordycepin 蛹虫草菌素cordycepin又名（3'-deoxyadenosin），是一种多聚腺苷酸化抑制剂，为冬虫夏草Cordyceps militaris中的主要功能成分，具有免疫调节，抗真菌，抗病毒，尤其以抗肿瘤效果显著。Jin等［39］证实cordycepin诱导了人白血病U937 和THP-1细胞的凋亡：不同浓度的cordycepin作用于细胞24 h，呈浓度依赖性梯度降低细胞增殖活性，促使细胞聚集，出现亚二倍体SubG1峰，引发凋亡；细胞形态明显变化，出现核质皱缩，核小体逐渐消失；cordycepin还可激活caspase家族活性，如caspase3、caspase8、caspase9、PARP裂解，诱导了活性氧的产生，及促凋亡因子Bax、Bad 蛋白的上调表达，抗凋亡因子Bid、Bcl-2、Bcl-xL蛋白表达量的下降，显著抑制XIAP、CIAP-1表达水平，但CIAP-2 和survivin表达无明显变化；因此推测cordycepin可能是通过线粒体途径和ROS介导的caspase途径，进而诱导肿瘤细胞凋亡的。

1.7.4 麦角酰胺Ergosta-4，6，8（14），22-tetraen-3-one（ergone） 麦角酰胺Ergosta-4，6，8（14），22-tetraen-3-one（ergone）是从Russula cyanoxantha分离得到，对肝癌HepG2细胞有很强的细胞毒性及抗细胞增殖活性。Zhao等［40］揭示了ergone细胞毒性的作用机制：ergone处理HepG2细胞，细胞出现典型的凋亡特征，染色质浓缩，核分裂，周期阻滞在G2/M期，磷脂酰丝氨酸暴露，caspase3、caspase8、caspase9活性被激活，PARP裂解，Bax蛋白上调表达，Bcl-2蛋白表达下调，ergone可能是通过激活caspase活性诱导细胞凋亡的，可开发为治疗癌症的真菌性药物。

1.7.5 倍半萜内酯化合物（antrocin） Yeh等［41］从牛樟芝中提取得到一种倍半萜内酯化合物发现，antrocin能够抑制非小细胞肺癌 H441 细胞、H1975细胞的增殖，呈剂量依赖性抑制细胞集落形成，通过激活Caspase-3活性，Bax/Bcl-2比率升高的途径诱导肺癌细胞的凋亡，基因芯片结果揭示antrocin主要是通过下调JAK/STAT信号通路作用。

食用菌中的生物活性组分抗肿瘤分子作用机制主要从抗氧化、DNA修复、诱导肿瘤细胞凋亡、增强免疫力4个方面达到肿瘤细胞增殖抑制的作用，如图2所示。

图2 食用菌生物活性组分［6］

2 结语

食用菌不仅是美味食品，还因富含功能性生物活性成分，其药理价值被广泛研究，越来越多的研究证明它能够有效抑制肿瘤发生。作为天然真菌，有些食用菌已被规模化种植，这为研究奠定了丰富的资源基础。深入探讨食用菌生物活性组分的抗肿瘤机制，有助于为开发新型天然抗肿瘤药物提供参考依据。

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（责任编辑 狄艳红）

Advance in Antitumor Mechanism of Bioactive Compounds in Edible Mushrooms

Chen Kaixu1Wang Weilan1Liu Jun1Zhang Fuchun1Zheng Xiufen1，2，3
（1. College of Life Science and Technology，Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering，Xinjiang University，Urumgi 830046；2. Department of Pathology，Western University，London，Canada；3. Lawson Health Research Institute，London，Canada）

Edible mushrooms have been globally consumed for centuries to promote human health， prevent and treat human diseases. In different types of edible mushrooms， there are distinct bioactive compounds， mainly consisted of polysaccharide， protein， terpenoids， alkaloids and others substances. They possess many medicinal effects such as anti-cancer， anti-cardiovascular diseases， and anti-diabetes， etc. Mushroom bioactive constituents have been found to have anti-cancer effects against several major cancer types. It is reported that edible mushrooms exert an anti-cancer effect through regulating the expression level of relevant factors in cell signaling pathway， which leads to inhibition of cell proliferation and induction of cellular apoptosis. These findings may provide theoretical basis for utilizing edible mushrooms as potential natural and non-toxic antitumor agents. This paper provided a brief review on the research progress in antitumor mechanism of different bioactive compounds in edible mushrooms..

edible mushrooms；bioactive compounds；anti-tumor

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.04.005

2014-10-26

新疆自治区动物学重点学科资助项目（2011001），新疆大学天山学者特聘教授科研项目资金，新疆生物资源基因工程重点实验室开放课题（XJDX0201-2014-08）

陈开旭，男，在读博士研究生，研究方向为生物化学与分子生物学；E-mail：chenkaixu@126.com

张富春，男，教授，博士，研究方向：分子生物学；E-mail：zfcxj@sina.com郑秀芬，女，教授，博士，研究方向：分子免疫学；E-mail：xzheng26@uwo.ca