老年人心肌纤维化研究进展

李朝伟 项咏梅

【关键词】 老年人 心肌纤维化 心功能影响

【中图分类号】R9145 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）03-0673-01

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是指在心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变，单位质量心肌或间质中胶原含量、胶原浓度或胶原容积分数明显高于正常值以及成纤维细胞增殖的病理表现。MF可导致心肌和血管僵硬度增加、限制心肌活动、降低心室的顺应性、影响心肌的收缩及舒张功能，导致心律失常和猝死等严重临床表现。它常伴随冠状动脉粥样硬化、心肌梗死等原发疾病，是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变，也是心脏和血管重塑的主要表现之一。目前已证实多种体液因素，如血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）[1]、醛固酮（ALD）、内皮素（ET）和转化生长因子-β1（TGF-β1）等参与心血管纤维化的发病过程。临床应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （ARB）和醛固酮受体拮抗剂等在一定程度上具有防治和逆转心血管纤维化的效果。但到目前为止，心血管纤维化的确切发病机制尚未完全阐明，心血管纤维化的防治仍是棘手的重要临床问题，本文就心肌纤维化的类型、对心功能的影响、检测以及药物防治效应综述如下：

1.心肌纤维化类型

心肌纤维化（MF）包括两种基本类型：反应性纤维化（ reactive fibrosis）和修复性纤维化（reparative fibrosis）。反应性纤维化是对心肌负荷或炎症的反应，常发生于血管周围，故又称为血管周围纤维化 （perivascular fibrosis），常见于高血压左室肥厚、肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄等患者；修复性纤维化是对心肌细胞坏死的反应，常发生于心肌的间质，常见于心肌梗死、心肌炎等患者。在心室重构的过程中，两种纤维化常合并存在，例如，心肌梗死后的修复性纤维化形成疤痕，其外周则由反应性纤维化和肥大的心肌细胞所包绕。

2.心肌纤维化对心功能的影响

细胞外基质（ extracellularmatrix， ECM）由胶原纤维、蛋白多糖、糖蛋白等组成。心脏的 ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维组成，对心脏起到支持保护、联结心肌细胞和肌束等作用[2]。以各种原因（如炎症、 缺血、高血压等） 引起的心肌细胞损伤为起点，继之有心肌细胞的炎症、变性、坏死，激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子等活性因子，后者激活静息状态的ECM产生细胞，使之转化为心肌成纤维细胞（cardiacfibroblast， CFb）。MF是一种连续变化的过程，根据有无心肌细胞缺失、坏死和瘢痕形成可分为反应性纤维化和修复性纤维化，前者根据病变特点又分为间质纤维化和血管周围纤维化，后者主要表现为心肌细胞坏死和瘢痕形成，并可有心脏功能的异常反应性纤维化与修复性纤维化常并存在同一组织器官。MF对心脏功能可产生不利的影响，心肌胶原含量的 2～3倍的升高可導致心室舒张期硬度增加和充盈异常，4倍以上的升高可导致心室收缩功能的下降。由于心肌胶原的不均匀沉积，心电传导的各向异性增加。因此，MF可导致充血性心力衰竭、恶性心律失常和猝死，成为心室重构持续发展和难以逆转的重要原因。

3.心肌纤维化的检测

心肌纤维化作为一个病理学诊断名词，其临床表现多无特异性。目前对于MF的认识大部分来自于实验动物和临床患者的病理学检查。对于活体内MF的诊断和动态监测，心内膜心肌活检是临床诊断心肌纤维化最确实可靠的技术方法。在心力衰竭的患者中，心肌活检所检出的较重MF伴有肺动脉压升高，心脏指数减低，患者预后不良。但心肌活检是一种创伤性检查，受操作技术及禁忌证等局限，造成该方法在实际应用上的困难，难以广泛应用。

目前比较具有针对性的纤维化检测是对胶原合成、降解过程中某些产物或其他 ECM成分的检测[3]。

4.心肌纤维化的预防和治疗

4.1 积极的病因治疗和正确选用药物是预防 MF的主要措施，如对高血压患者有效控制血压，对主动脉瓣狭窄患者行瓣膜置换，对冠心病患者抗缺血治疗等。在行药物治疗时，应尽可能选用对MF有效的药物。由于AngⅡ和 Ald对于MF的核心作用，因此血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂 （ARB） [10]和醛固酮受体拮抗剂 （AA）是目前治疗 MF的主要药物。

4. 2 中医中药作为我国医学的瑰宝，在心肌纤维化方面的研究较少。丹参、银杏叶等已被证实具有抗心肌纤维化的作用[4]。唐忠志等[5]发现自发性高血压大鼠服用丹参和卡托普利12周后，除了降压作用明显外，丹参同卡托普利一样可减轻大鼠心肌纤维化和冠状动脉周围的胶原纤维降低心脏局部醛固酮含量，增加 NO、超氧化物歧化酶（SOD含量，并分析其机制与降低 RAAS作用、抗氧化、抗自由基等有关。也有研究表明，丹参还可以显著降低自发性高血压大鼠心肌Ⅰ和 Ⅲ型胶原的含量，提示丹参具有预防和逆转心脏纤维化作用，其机制可能与其增加心脏局部NO浓度有关。相信将来随着研究的深入，中医中药会在抗心肌纤维化治疗中发挥更大的作用。

5.研究方向

心肌纤维化是一个复杂的病理过程，涉及 RAAS系统、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。心肌纤维化可引起心功能不全和心律失常，甚至猝死，是心血管疾病的主要死亡原因之一。因此，就心肌纤维化的产生机制和寻找逆转心肌纤维化的有效药物的深入研究，将对改善心血管疾病患者的生活质量和提高他们生存率大有裨益。

参考文献

[1] Muneyoshi O， Natsuko K， Yoshikazu H，et al. Effects of Captopril and Telmisartan on Matrix Metalloproteinase-2 and -9Expressions and Development of Left Ventricular Fibrosis Induced by Isoprenaline in Rats[J]. Biol Pharm Bull，2010， 33（9） ：1517-1521.

[2] 谢烨卿，陈瑞珍，虞勇，等. 扩张型心肌病中嗜铬粒蛋白A的表达及其与心肌纤维化的关系[J]. 中华心血管病杂志，2009，37（12）：1081-1084.

[3] Lindsay MM， Dunn FG. Biochemical evidence of myocardial fibrosis in veteran endurance athletes[J]. Br J Sports Med，2007，41（7）：447-52.

[4] 申源生， 侯文振， 马伟东，等。 抗纤维化治疗对慢性心力衰竭患者血清纤维化指标的影响[J] . 心脏杂志，2002；14（4）：316 -317.

[5] 唐忠志， 郑智， 唐瑛， 等. 丹参对自发性高血压大鼠心肌纤维化的逆转作用及其机制研究[J]. 华中科技大学学报（医学版）， 2002， 313 （3） ： 292-294.