扩张型心肌病患者血同型半胱氨酸水平的变化

李菊香 廖春耀 江华 夏珍 俞建华 洪葵 苏海 吴清华 程晓曙

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.009

基金項目：科技部863课题（2012AA02A516）; 赣鄱英才555工程

作者单位：330006 南昌，南昌大学第二附属医院心内科

通信作者：李菊香，Email：ljx912@126.com

【摘要】目的 探讨扩张型心肌病患者血同型半胱酸（HCY）水平的变化及临床意义。方法 连续收集116例扩张型心肌病患者，男92例，女24例，年龄18～70岁，（47.4±12.7）岁。所有患者常规行心电图、胸片和超声心动图检查，以及甲状腺功能、生化检测，必要时行冠状动脉造影，排除高血压、冠心病、风湿性心脏病、先天性心脏病、糖尿病、动脉硬化等，明确诊断为扩张型心肌病。所有患者入院第二天抽血检测血同型半胱氨酸和脑钠肽（BNP）水平，并与30例年龄、性别相匹配的阵发性室上性心动过速（非发作期、排除结构性心脏病）患者进行比较。行回顾性分析。结果 扩张型心肌病组血同型半胱氨酸水平显著高于对照组（P<0.01），且与心功能级别呈正比，与血浆BNP水平呈直线正相关关系（r=0.667，P<0.01），与左室舒张未径和收缩末径显著相关（r=0.498，P<0.01;r=0.462，P<0.01）;而与射血分数呈负相关关系（r=-0.55，P<0.01）。结论 血HCY的水平与心衰严重程度密切相关，与B型脑钠肽呈正相关，从而为慢性心力衰竭程度的评价提供新的指标。

【关键词】同型半胱酸;心肌病;心功能

Change of the level of plasma homocysteine in patients with dilated cardiomyopathy

Li Juxiang，Liao Chunyao， Jiang Hua，Xia Zhen， Yu Jianhua，Hong Kui，Su Hai，Wu Qinghua，Cheng Xiaoshu.Department of Cardiovascular Medicine， The Second Affiliated Hospital to Nanchang University， Nanchang 330006，China

Corresponding author： Li Juxiang， Email： ljx912@126.com

【Abstract】Objective To explore change and clinical significance of the level of plasma homocysteine （HCY） in patients with dilated cardiomyopathy （DCM） .Methods All subjects consisted of 116 consecutively hospitalized patients with DCM， including 92 male and 24 female， aged from 18 to 70 years old with average age （47.4±12.7） years， and another 30 age and sex matched patients with paroxysmal supraventricular tachycardia （non-attack period， without organic heart disease） as controls. Electrocardiogram， chest X-ray and echocardiography were routinely performed， as well as thyroid function and biochemical tests， and coronary arteriography when necessary. The diagnosis of DCM was confirmed by exclusion of hypertension， coronary heart disease， rheumatic heart disease， congenital heart disease， diabetes mellitus， arteriosclerosis， etc. Blood samples were obtained to determine plasma HCY and B-type natriuretic peptide （BNP） levels at the next morning after admission of the patients with DCM or paroxysmal supraventricular tachycardia. A retrospective analysis was carried out.Results Plasma HCY level of patients in DCM group was significantly higher than that in control group （P<0.01）. Correlation analysis showed that plasma HCY level was positively correlated with heart function and plasma BNP level （r=0.667， P<0.01）， and was significantly correlated with left ventricular diastolic diameter and end-systolic diameter （r=0.498， P<0.01; r=0.462， P<0.01）， and was negatively correlated with ejection fraction （r=-0.55，P<0.01）. Conclusion Plasma HCY level was associated with the severity of heart failure and was positively related to plasma BNP level， providing a novel indicator for the evaluation of chronic heart failure.

【Key words】Homocysteine; Cardiomyopathy; Heart function

研究表明，同型半胱氨酸水平升高（HHCY） 是心血管疾病的独立危险因素。血浆同型半胱氨酸水平与高血压，脑中风，周围血管疾病，以及冠状动脉疾病密切相关[1-2]。新近研究表明心力衰竭（CHF）患者血浆HCY的水平升高，可增加CHF的发病率并使心衰加重[3-4]。本文排除血管硬化等其他因素的影响，单纯探讨扩张型心肌病CHF患者血浆HCY水平的变化及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年5月至2013年12月在南昌大学第二附属医院住院诊断为扩张型心肌病患者116例，年龄18～70岁，（47.4±12.7）岁，男92例，女24例。心功能Ⅱ级42例，Ⅲ级52例，Ⅳ级22例。心功能分级参照《纽约心脏病学心功能分级》标准，扩张型心肌病的诊断标准参照（2007年中华心血管病杂志）《心肌病诊断与治疗建议》。所有患者经常规行心电图、胸片和超声心动图检查，以及甲状腺功能、生化检测，必要时行冠状动脉造影，排除高血压、冠心病、糖尿病及先天性心脏病、风湿性心脏病和等有明确病因的心脏疾病，明确诊断为扩张型心肌病。

所有患者入院第二天空腹抽血检测血同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、脑钠肽（BNP）和血脂、血糖水平，并与30例年龄、性别相匹配的阵发性室上性心动过速待手术的（非发作期，排除结构性心脏病）患者进行比较，行回顾性分析。

1.2 方法

血清同型半胱氨酸水平测定采用荧光偏振法或免疫法。血清BNP水平采用化学发光法微粒子酶联免疫定量测定，選用美国雅培公司原装配套试剂盒，应用美国雅培公司出品的AXSYM化学发光免疫分析仪。血清hs-CRP水平 采用散色比浊法测定。超声心动图检测采用美国惠普2500超声心动图诊断仪，探头频率为2.5 MHz。测定左室收缩末径（LVESD）、舒张末径（LVEDD）和左室射血分数（LVEF）。

1.3 统计学方法

计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以构成比表示，符合正态分布用成组t检验或方差分析，两变量间相关性采用直线相关分析， 以P<0.05为差异具有统计学意义，并在SPSS 17.0软件中进行计算。

2 结果

2.1 扩张型心肌病患者血HCY、BNP水平

与对照组相比，扩张型心肌病组患者血HCY和BNP质量浓度显著升高，高敏C反应蛋白升高，左室射血分数显著降低（P<0.01）。见表1。

2.2 扩张型心肌病患者不同级别心功能患者一般资料

各组年龄/性别、吸烟史及血脂水平等均差异无统计学意义（P>0.05），所有患者均在使用倍他乐克、转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物治疗。见表2。

2.3 扩张型心肌病患者不同级别心功能患者血HCY、BNP水平

扩张型心肌病患者无论是HCY还是BNP、hs-CRP均随着心功能衰竭加重，水平均明显升高（P<0.01），而左室射血分数随着心功能衰竭加重明显降低（P<0.01）。见表3。

2.4 扩张型心肌病患者血HCY水平与BNP、EF、LVDD、LVSD水平的相关分析

扩张型心肌病患者血HCY水平与BNP水平的直线相关分析表明，血HCY水平与BNP水平呈直线正相关，而与EF呈负相关关系。与左室舒张末径和收缩末径显著相关，即HCY水平高低反映了心衰的严重程度。见图1。

3 讨论

越来越多的研究证实血同型半胱氨酸的水平与心功能密切相关。Ventura 等[5]随机检测了600多例高龄住院患者血HCY含量，发现慢性心力衰竭伴高同型半胱氨血症的患者相当多，但该研究没有对同型半胱氨水平与心力衰竭作相关分析，而且没有对慢性心力衰竭患者做心脏功能评估，因此这项研究未能阐明血浆中高同型半胱氨血症究竟是一个偶然现像，还是心力衰竭的潜在危险因素。而Guéant-Rodriguez等[6]分析709例经冠脉造影证实冠状动脉疾病并慢性心力衰患者的资料结果，提出同型半胱氨酸在慢性心力衰竭中有重要的临床意义，多元回归分析表明同型半胱氨酸含量>15 μmol/L和心室射血分数低与病死率高度相关。由于同型半胱氨血症是动脉硬化的高危险因素，而冠心病容易并发心力衰竭，因此同型半胱氨酸究竟是通过作用于血管还是直接作用于心肌导致慢性心力衰竭仍不清楚[7]。因此，以上研究没有排除一些相关因素的影响，如动脉硬化本身HCY水平升高，所以不能解释究竟是动脉硬化本身加重的原因，还是合并CHF所致。

本文选择扩张型心肌病的目的，主要是为了以排除目前研究证实的与HCY密切相关的一些疾病如高血压、冠心病等的影响，而单纯地观察心力衰竭时HCY水平的变化，以进一步明确HCY水平与心力衰竭的关系。结果发现，扩张型心肌病患者HCY水平显著高于没有结构性心脏病的对照组，且与心功能级别有关，与BNP水平呈直线相关，而且与EF水平呈直线负相关关系。表明CHF患者确实存在HCY代谢紊乱。

高HCY引起心功能损害可能与线粒体功能失调有关。HCY引起钙超载和氧化应激，激活金属蛋白酶心肌细胞线粒体（mtMMP），导致线粒体通透性转换孔开放，引起电-机械收缩功能障碍，导致心脏收缩功能异常，且这一机制可能还导致心律失常，使心力衰竭加重。Muthuramu 等[8]研究选择性作胱硫醚β-合成酶cystathionine-β-synthase基因敲除，观察心梗后小鼠心功能，结果发现降低HCY水平，可以减轻梗死后心室重构，心功能明显改善，并认为与HCY直接作用于心肌有关。另外，HCY是活性氧的主要来源，引起细胞内活性氧产生，导致线粒体跨膜电位降低伴随细胞色素C从线粒体释放，细胞色素C有助于细胞凋亡蛋白酶活化，导致众多核蛋白降解，引起DNA核苷酸裂解、心肌细胞凋亡、心肌胶原增生，心肌纤维化引起心肌重塑，最终导致心力衰竭[9]。本文发现C反应蛋白与HCY水平升高呈正相关关系，C反应蛋白是一种非特异的炎症标志物，CRP 可激活补体系统，产生大量炎症介质，释放氧自由基。

因此，HCY水平与慢性心力衰竭有密切关系，从而为慢性心力衰竭程度的评价提供了新的指标。但高HCY是心力衰竭的原因还是结果，目前尚不清楚[10]。虽然小规模的试验数据显示，补充维生素B降低同型半胱氨酸的水平，可以使慢性心力衰竭的指标得到改善，但仍需要大规模的临床试验来证实补充维生素B和（或）叶酸降低血浆同型半胱氨酸的水平是否可以改善慢性心力衰竭患者的预后，从而为慢性心力衰竭的治疗提供新的思路。

参考文献

[1]Stuart JM. Plasma total homocysteine： Instigator or indicator of cardiovascular disease ？[J]. Ann Clin Biochem，2008， 45（4）： 345-348.

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[3]Herrmann M，Kindermann I，Müller S，et al.Relationship of plasma homocysteine with the severity of chronic heart failure [J].Clinical Chem，2005，51（8）：1512-1515.

[4]Moshal KS，Kumar M，Tyagi N，et al.Restoration of contractility in hyperhomocysteinemia by cardiac-specific deletion of NMDA-R1 [J].Am J Physiol Circ Physiol，2009，296（3）：H887-892.

[5]Ventura P， Panini R， Verlato C， et al. Hyperhomocysteinemia and related factors in 600 hospitalized elderly subjects [J]. Metabolism，2001，50（12）：1466-1471.

[6]Guéant-Rodriguez RM， Juillière Y， Nippert M， et al. Left ventricular systolic dysfunction is an independent predictor of homocysteine in angiographically documented patients with or without coronary artery lesions [J]. J Thromb Haemost，2007， 5（6）： 1209-1216.

[7]Vasan RS， Beiser A， DAgostino RB， et al. Plasma homocysteineand risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction [J]. JAMA，2003， 289（10）： 1251-1257.

[8]Muthuramu I，Jacobs F，Singh N，et al.Selective homocysteine lowering gene transfer improves infarct healing， attenuates remodelling， and enhances diastolic function after myocardial infarction in mice [J].Plos One， 2013，8（5）：e63710-e63716.

[9]Wang X，Cui L，Joseph J，et al.Homocysteine induces cardiomyocyte dysfunction and apoptosis through p38 MAPK-mediated increase in oxidant stress [J].J Mol Cell Cardiol，2012，52（3）：753-760.

[10]Joseph J，Loscalzo J. Methoxistasis： integrating the roles of homocysteine and folic acid in cardiovascular pathobiology [J].Nutrients，2013，5（8）：3235-3256.

（收稿日期：2014-09-05）

（本文編辑：郑辛甜）

P273-276