唑来磷酸治疗骨转移瘤前后uNTx、sBAP变化的临床应用价值

王凌云 刘小芳 杜涛

摘要：目的：探讨肿瘤骨转移患者唑来磷酸治疗前后uNTx、sBAP的变化及临床应用价值。方法：16例肿瘤骨转移患者，在唑来磷酸治疗前后采用ELISA法测定uNTx、sBAP水平。结果：骨转移组uNTx和sBAP明显升高于，与无骨转移组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。唑来磷酸治疗1个月后，uNTx/Cr水平明显降低。结论：骨代谢标记物uNTx、sBAP在骨转移患者诊断及监测唑来磷酸治疗反应方面有一定的临床价值。

关键词：唑来磷酸；uNTx、sBAP；骨转移瘤

基金项目：贵阳市科技计划项目（筑科合同[2011103]4号）

骨转移造成溶骨性或成骨性的骨破坏，骨的重塑过程显著加快，引起骨代谢标志物水平的变化[1]。唑来磷酸作为第三代双膦酸盐复合物，是治疗骨转移肿瘤最常用的药物。通过监测反映破骨细胞活性的骨吸收标志物-尿I型胶原交联氨基末端肽（uNTx）和反映成骨细胞活性的骨形成标志物-血清骨源性碱性磷酸酶（sBAP）在唑来磷酸治疗前后的变化，探索骨代谢标志物作为评估唑来膦酸治疗疗效的临床应用价值。

1 材料与方法

1.1 对象和分组：病理学和（或）细胞学证实的恶性肿瘤患者28例，33—82岁，诊断时中位年龄62.4岁；分组：1.骨转移组16例，其中骨转移组患者又分为唑来磷酸使用组和未使用组；2.无骨转移组12例。两组病例基线情况经统计学检验无显著差异。骨转移组满足：经X线/CT/MRI证实为骨转移。无骨转移组：近1个月内包括骨扫描在内的影像学检查未发现骨转移病灶。

1.2 排除标准：①患有可影响骨代谢的疾病，如甲状腺疾病、风湿性疾病等；②过去30天内使用过双膦酸盐、降钙素、雌激素等影响骨代谢药物；③1月内因骨痛而接受放射治疗；④有口腔创伤、感染或近期计划行口腔、颌骨手术患者。

1.3 骨代谢标记物检测：采集患者空腹静脉血2ml和中段尿5mL，离心后置于-70℃冻存待测。uNTx试剂盒购自美国Ostex international公司，sBAP试剂盒购自Quidel公司。应用酶联免疫吸附法检测uNTx和sBAP。全自动生化分析仪测定同一标本尿肌酐（Cr），uNTx检测结果经尿Cr校正（uNTx/Cr）。uNTx/Cr正常值[2]：成年人<65nmol/mmol；sBAP正常值：成年男性≤73IU/L，成年女性≤44IU/L。

1.4 药物和治疗方法：骨转移组患者给予唑来膦酸4mg+生理盐水100ml稀释后，静脉输注15 min。每4周1次。同时每天口服补充钙（500mg）和维生素D（400U）。

1.5 统计学处理：应用SPSS10.0软件包，数据均以x±s表示，各组间的比较采用t 检验分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

表1 骨转移组uNTx和sBAP与无骨转移组的比较（ x±s）

注：与无骨转移组比较，★ P < 0.05

从表1结果显示：与无骨转移组比较，骨转移组uNTx/Cr和sBAP水平均明显增高，差异有统计学意义（二者uNTx/Cr比较t=2.2415， P=0.027；sBAP比较t=1.9864，P=0.039）。

表2 唑来磷酸治疗前与治疗后1月uNTx和sBAP水平比较（ x±s）

注：治疗前后比较，★ P < 0.05 ▲P > 0.05

从表2结果显示：与治疗前相比，唑来膦酸输注后1月，uNTx/Cr水平明显降低，差异有统计学意义（t=2.4106， P=0.006）；sBAP水平较治疗前稍降低，但差异无统计学意义（t=1.0375， P=0.133）

3 讨论

恶性肿瘤骨转移时产生骨破坏，伴随这一过程中产生大量的蛋白质或骨基质降解产物即成为与骨代谢密切相关的生化标志物[3]。骨代谢标志物包括骨形成标志物和骨吸收标志物。uNTx是胶原纤维在骨质吸收过程中降解产生，尿中稳定的骨质溶解最终产物，反映破骨细胞的功能和活性，是骨破坏特异性最高的骨代谢标志物[4]。血清骨源性碱性磷酸酶（sBAP）水平上升认为是骨形成速率加快，为特异性反映成骨细胞活性和骨形成的标志物。

本研究显示uNTx和sBAP水平在骨转移组明显高于无骨转移组，差异有统计学意义，表明一旦发生肿瘤骨转移，不可能单一激活破骨细胞或成骨细胞，必定是影响整个网络[5]，从而导致骨吸收标志物和骨形成标志物均会发生变化。uNTx和sBAP作为一种骨代谢的反映指标，在骨转移瘤患者中水平增高，提示恶性肿瘤患者早期联合检查uNTx和sBAP水平，为骨转移瘤及时诊断提供了一种简便、价廉的手段，有一定的临床价值。

双膦酸盐通过抑制破骨细胞介导的过量骨吸收，降低骨相关事件（SREs）。部分双膦酸盐有直接抗肿瘤作用，并可诱导肿瘤细胞凋亡 。本研究显示，应用唑来磷酸后，uNTx水平較使用前明显降低，差异有统计学意义，然而sBAP水平变化不明显。表明唑来磷酸主要通过调节破骨细胞活性产生作用，抑制骨重吸收，使骨标志物浓度降低，uNTx可作为评价唑来磷酸抗骨吸收疗效方面的有临床价值的生化标志物，早于影像学所发现的形态学改变。本研究由于病例数量和观察时间的限制，未能得出uNTx和sBAP在预测骨转移及监测唑来磷酸疗效的参考范围。有待于扩大样本量进一步研究。

参考文献：

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[2] Chirgwin JM，Guise TA.Molecular mechanisms of tumor-bone interactions in osteolytic metastases[J].Crit Rev Eukaryot Gene Expr，2000，10（2）： 159-178.

[3] Ramankulov A，Lein M，Kristiansen G，et a1.Plasma osteopontin in comparison with bone markers as indicator of bone metastasis and survival outcome in patients with prostate cacer[J].Prostate，2007，67（3）：330—340.

[4] Clinea GA，Guise TA.Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone[J].Endoer Relat Cancer.2005，12（3）：549-583.

[5] Yin JJ， Pollock CB， Kelly K. Mechanisms of cancer meatsatsis to the bone[J]. Cell Res， 2005， 15（1）： 57-62.