银黄充液胶囊制剂工艺研究

王 玮，赵文霞,上官盈盈

(浙江医学高等专科学校，浙江 杭州 310053)

·基础与临床研究·

银黄充液胶囊制剂工艺研究

王 玮，赵文霞,上官盈盈

(浙江医学高等专科学校，浙江 杭州 310053)

目的：筛选中药银黄充液胶囊的最佳处方并开展相关质量研究。方法通过考察调配处方外观、分散试验、沉降试验等项目确定最佳处方组成，考察不同稀释剂、助悬剂及其用量对制剂分散效果的影响，优选最佳处方。结果优选处方以75% 聚乙二醇400为分散基质, 以1.6%聚山梨酯80为助溶剂，将金银花、黄芩提取物与各辅料在50℃混匀灌装封口，混合物混悬性能好。结论该处方工艺优选合理，质量检查及稳定性试验均符合要求，体外溶出试验表明中药银黄充液胶囊溶出效率优于普通银黄胶囊。

银黄胶囊；充液胶囊；高效液相色谱法；处方研究

Abstract:[Objective] To screen the best prescription of Chinese herbal medicine Yin Huang liquid caspsule. [Method]To determine the best prescription composition with the investigation of the distribution of the prescription, the dispersion and the settlement test.To optimize the best prescription composition by investagatingthe effect of different diluent, the suspending agent and the dosage of the suspension. [Result]Optimized prescription consisted of 75% PEG 400 as base material, 1.6% polysorbate 80 ascosolvent, and honeysuckle, scutellaria root extract mixed with the filling. All compositions were mixed uniformly and sealed at 50 C, which have a good suspension performance. [Conclusion] The optimized formulation process is reasonable, as quality inspection and stability were eligible. The result of in vitro dissolution test showed that the dissolution efficient of medicine Yin Huang filled is superior compared with ordinary Yin Huang capsule.

Keywords: Yin Huang capsule; liquid-filled capsule; HPLC; prescription research

中药银黄制剂中含有金银花提取物及黄芩提取物，临床上常用于清热、解毒，治疗急慢性扁桃体炎，急慢性咽喉炎，上呼吸道感染。近年来国际医药领域新出现了液体硬胶囊填充技术[1]，以此技术研制的充液胶囊为一全新的制剂，被称为“液体和半固体制剂的理想容器”[2]。本研究将中药银黄制剂制成液体胶囊剂，具有均匀性好、含量准确、制备简单的特点，既解决了中药制剂贮存期吸潮的问题，又克服了口服液口感不好、携带不便的弱点。

1 仪器与材料

1.1 仪器

Waters高效液相色谱仪2695-2996DAD检测器；梅特勒-托利多AL-204电子天平，上海安亭TDL-40C低速台式离心机，ZB-IB型智能崩解仪，cfs1200液体胶囊填充密封机(Capsugel),ZRS-8型智能溶出仪，Cascada LS 超纯水仪,Ependoff 加样枪，上海精天电子仪器有限公司NDJ-8S数字式粘度计。

1.2 试剂与药材

聚乙二醇400(PEG 400，上海浦东高南化工厂)、聚山梨酯80(上海申宇医药化工有限公司)、空心胶囊(0号明胶胶囊，上海广得利胶囊有限公司)；甲醇(色谱纯，MERCK)；银黄胶囊 (1号明胶胶囊，规格：0.3g 批号：20140323 广东中智制药有限公司)；绿原酸、黄芩苷对照品(含量测定)由中国药品生物制品检定所提供，批号分别为110753-201415、110715-201413。

2 方法与结果

2.1 金银花提取物的制备

参照2010版药典银黄颗粒金银花提取物的提取工艺[3]：取金银花除去杂质，洗净，晒干，将处理好的金银花加22倍量(重量比)水(第一次12倍量，第二次10倍量)、煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液加入石灰乳调节pH值至10～12，静置，滤取沉淀，加水适量，用硫酸调节pH值至6～7，搅匀，滤过，滤液浓缩至稠膏状，即得。

2.2 黄芩提取物的制备

参照2010版药典黄芩提取物的提取工艺[4]：将检验合格的黄芩除去杂质，置沸水中煮10分钟，取出闷透，切薄片，干燥。取处理好的黄芩药材，分别以18倍量(第一次10倍量，第二次8倍量)的水(重量比)煎煮2次，每次1小时，合并煎煮液，滤过，滤液加硫酸调节pH值至2，静置，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，即得提取物。

2.3 处方筛选

2.3.1 辅料的选择 中药液体胶囊内容物一般是将药物细粉和适宜的辅料按照一定的比例混合均匀，制成流动性好，沉降比高的内容物，而所用辅料大多为植物油、PEG 400等。因本品中所含药物成分均为水提物，故选择亲水性基质PEG 400为囊内容物基质，同时为了增加主药的溶解度，考虑加入适量表面活性剂作为助溶剂。并摸索了其用量和药材提取物的配比，同时观察了温度对囊内容物的影响。

2.3.2 考察指标[5-6](1)流动性。肉眼观察内容物的流动性；(2)沉降比。沉降比测定方法：内容物置离心试管，刻度尺量取内容物的高度(h1)，400转/min，离心30min后液/固分层，测量固体高度(h2)，沉降比(λ)= h2/ h1×100%。

2.3.3 实验结果 取处方量的金银花提取物及黄芩提取物，加入不同的辅料，研磨均匀，观察外观及流动性，测定沉降比，进行处方筛选，结果见表1。

表1 银黄液体胶囊处方筛选

实验结果表明，研磨温度对内容物的外观影响较大，温度高时，药材提取物的溶解性较好，制得的内容物颜色均匀。故选择50℃为研磨温度。处方3内容物外观颜色均匀，流动性好，粘度适宜，沉降比λ为100%，为最佳处方。故本品以PEG 400为内容物基质，并加入聚山梨酯80为助溶剂。

2.3.4 制法 【规格】：每粒含金银花提取物0.1g，黄芩提取物0.04g

金银花提取物 10g

黄芩提取物 4g

PEG 400 45g

聚山梨酯80 1g

制 成 100粒

取处方量的PEG 400及聚山梨酯80，混合均匀，加入处方量的金银花提取物及黄芩提取物，50℃研磨均匀，制得充液胶囊内容物，保温灌装胶囊，封口，制成100粒，检查，即得。

3 质量检查

3.1 装量差异

取本品10粒，依2010年版中国药典装量差异检查法[7]检查，结果符合药典规定。

3.2 崩解时限

取本品3批及市售品各6粒，依2010年版中国药典崩解时限检查法[8]检查，崩解时限均小于等于8 min。符合药典规定。

3.3 含量测定与溶出度测定

3.3.1 含量测定方法 取3个批次银黄液体硬胶囊6粒, 剪开胶囊, 倾出内容物, 混合均匀, 参照2010版药典银黄颗粒质量标准含量测定项[1]下绿原酸和黄芩苷的测定方法测定含量，结果见表2。

表2 充液胶囊及市售品绿原酸、

3.3.2 溶出度测定 采用小杯法测定银黄胶囊(市售)与银黄充液胶囊溶出度。分别将6粒胶囊装入转篮中，参照2010版中国药典转篮法测定[9]的要求。分别在5、10、15、20、30、45min取样5mL溶出液，微孔滤膜过滤，按照2010版药典银黄颗粒含量方法[10]测定溶出液中绿原酸和黄芩苷的浓度，计算累积溶出百分率。银黄充液胶囊和市售品绿原酸、黄芩苷溶出曲线图见图2、图3。

图2 绿原酸溶出曲线图(N=6)

图3 黄芩苷溶出曲线图(N=6)

4 稳定性试验

按上述处方制备银黄液体硬胶囊3批, 均模拟上市包装(铝塑泡罩包装)，置于(25±2) ℃、相对湿度(60±10)% 条件下进行长期试验6月后，性状、崩解时限、及含量测定均符合质量要求。结果见表3。

表3 稳定性6个月试验结果

5 讨论

5.1 银黄充液胶囊处方工艺注意问题

银黄充液胶囊灌装采用自动灌装机自动完成，通过封口液优化试验，我们采用50%乙醇溶液作为封口液。这个浓度的乙醇溶液，具有较低的表面张力，能够很好地渗透进入囊体与囊帽之间的缝隙，通常以40～60℃热风轻微加热促进囊帽和囊体的粘合。通过稳定性考察，在规定的时间内内容物没有任何渗漏。

5.2 银黄充液胶囊质量特点

将银黄胶囊制剂工艺改制为银黄液体胶囊，在不改变其提取工艺的前提下，考察制备处方中温度、粘度及沉降比等制备参数。以PEG400为分散基质及聚山梨酯80为助溶剂，在50℃条件下研磨分散制成的银黄液体胶囊，其混合物分散均匀，粘度适宜，流动性好。溶出度实验研究表明，银黄液体胶囊与市售银黄胶囊相比较，有效成分绿原酸和黄芩苷溶出较快，在20min时，银黄液体胶囊的溶出百分率约为90%左右，而市售品的溶出百分率在60%左右，说明银黄液体胶囊中PEG 400等辅料对有效成分的释放有促进作用，银黄充液胶囊体外释放要好于传统的银黄粉末胶囊。

5.3 银黄充液胶囊稳定性特点

经过稳定性研究发现银黄充液胶囊内容物密封性能良好，由于中药材提取物均匀混悬于PEG 400中，充液胶囊内部氧气的渗透率大大降低。内容物的有效成分含量稳定性大大提高，同时在储存期内内容物不会改变囊材理化特性，不影响内容物的正常崩解，这就保证了有效成分的有效性。

总之，这一新型制剂既满足了中药银黄制剂的质量稳定可靠要求，又能够保证快速释放出药物，保证药效迅速起效。本研究通过一系列规范的处方筛选、质量控制、稳定性等方面的试验，银黄充液胶囊表现出非常好的可靠性和适应性，可以作为一种全新的银黄制剂用于临床。

[1]周国勤. 独一味黄酮类有效部位充液胶囊的处方研究[J]. 中国药剂学杂志, 2009, 7(5): 108-111.

[2]Roland Bodmeier Mesut Ciper. Modified conventional hard gelatin capsules as fast disintegrating dosage form in the oral cavity[J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2006, 62: 178-184.

[3]国家药典委员会. 中华人民共和国药典[D]一部 金银花提取物. 北京：中国医药科技出版社, 2015: 1084.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典[D]一部 黄芩提取物. 北京：中国医药科技出版社, 2015: 391.

[5]李亚冰. 充液胶囊处方筛选研究进展[J]. 医药导报, 2011, 30(7): 915-917.

[6]邵凤. 正交设计优选银杏叶液体硬胶囊处方[J]. 中草药杂志, 2007, 38(7): 383-385.

[7]国家药典委员会. 中华人民共和国药典[D]一部. 北京：中国医药科技出版社, 2015, 附录IL 胶囊剂: 附录10.

[8]国家药典委员会. 中华人民共和国药典[D]一部. 北京：中国医药科技出版社, 2015, 附录XII A 崩解时限检查法: 附录71.

[9]国家药典委员会.中华人民共和国药典[D]二部. 北京：中国医药科技出版社, 2015, 附录XC 溶出度测定法: 附录85.

[10]国家药典委员会.中华人民共和国药典[D]一部. 北京：中国医药科技出版社, 2015:1084.

StudyonpreparationprocessofYinHuangliquidcapsule

WANGWei,ZHAOWenxia，SHANGGUANYingying

(Zhejiang Medical College, Hangzhou310053,China)

王 玮(1975-)，男，浙江镇海人，硕士研究生，讲师。研究方向：药物制剂与质量控制

R944

B

1672-0024(2015)06-0050-04