中药配位化学研究进展△

周发阳，徐翊雯，孙宇，梁海珍，冀娇娇，董洁，赵爽，王贝贝，刘永刚

(北京中医药大学 中药学院，北京 100102)

·综述·

中药配位化学研究进展△

周发阳，徐翊雯，孙宇，梁海珍，冀娇娇，董洁，赵爽，王贝贝，刘永刚*

(北京中医药大学 中药学院，北京 100102)

简要回顾了中药配位化学理论的提出和发展，综述了近5年中药配位化学的研究进展，包括中药金属配合物合成、分离与表征，中药金属配合物的生物活性，以及中药金属配合物在相关方面的应用，并对中药配位化学的进一步发展作出了展望。

配位化学；中药；金属配合物；进展

近年来配位化学发展尤其迅速，与无机、有机、原子簇化学以及分子生物学等都有很大的重叠，在各个研究领域发挥着越来越大的作用。在中医药领域，中药活性成分的金属离子配合物是近年药物和化学研究的热点和重点。自中药配位化学学说[1]提出以来，它在中药有效成分的发现、中药药理毒理的研究、中药天然活性成分的制备分离等方面的发展很快，不但使中药配伍在理论上得到了较为全面的解释，而且使新药研发也有了新的理论指导。本文就近年来中药配位化学的研究进展作一综述，总结中药配位化学研究的新思路、新成果，探讨其在中药现代化过程中面临的机遇和挑战。

1 中药配位化学的提出和发展

中药药效物质基础的研究是中医药现代化的重要内容，也是中药走向国际市场的必经之路。在中药有效成分(Effective components，ECC)的研究中，认为中药有效成分就是活性单体化合物的“唯有机成分有效论”和根据测定对象中所含微量元素(Trace elements，TE)的种类及多少套用TE生物活性的“TE对号入座论”曾经主导着人们对中药ECC的判断和把握，这两种片面的认识使得中药ECC的研究工作很难推进和深入。

在中医药理论和科学的系统论的指导下，曹治权教授提出中药配位化学学说[2-3]。该学说不否认单一有机成分的研究，也不否认TE的作用，而是强调有机分子和TE形成的配合物也是中药有效成分中重要的一种。根据中药配位化学理论，中药的有效成分以配合物的形式存在，并且以配合物的形式在人体内发挥作用。中药配伍和炮制当中的许多问题也可以用中药配位理论来解释。近年来中药配位化学研究情况统计见表1。

表1 近年来中药配位化学研究情况统计

今天人们更加深入地认识到中药配位化学学说的内涵。随着研究技术的发展和研究水平的提高，中药配位化学的研究和应用已不仅局限于对中药有效成分的确定和对中药治疗效果的解释。在生物方面，通过合成和分离中药中活性成分的金属离子配合物，研究其合成和分离条件，对配合物进行表征，以进一步研究配合物的生物活性和作用机理。有了中药配位化学理论的指导，新药研发的过程更加快速高效，从之前的盲目筛选，到现在的按需修饰，中药配位化学理论指导着人们从理性认识到科学创造，从被动解释到主动探索[29]。在化工方面，中药配位化学也大有用武之地。认识到配合物的特殊性质，中药配位理论被用于中药的分离和分析研究技术中，中药分离纯化和定性定量分析随着中药配位化学理论的加入，正朝着更高效、更灵敏的方向快速发展。

2 中药配位化合物的合成、分离与表征

随着社会的进步，各种高科技手段逐步应用到实验研究当中，大大推动了中药配位化学的研究步伐。中药配合物合成工艺的探索主要是在参考相关文献的基础上进行单因素试验和正交试验。为对中药配合物进行深入研究，可利用色谱法、膜分离法等将配合物从复杂体系分离纯化出来。运用元素分析、紫外-可见分光光度法、红外、核磁共振、质谱[30]、X射线衍射法等方法，可表征配合物，研究其组成与结构，进行定性定量分析。

闫素清等[31]以单因素试验为基础，进行正交试验，得出了优化的槲皮素-钼(Ⅳ)的合成工艺条件，反应液的最佳pH为2.0，原料物质的量的比为1.5∶2.0。袁瑾[32]制备了半胱氨酸(Gys)-钴(Co，Ⅱ)金属配合物，并分别对Gys、CoCl2·6H2O、Co2+-Gys进行了X射线衍射表征，通过对比证明了配合物的合成，为分析鉴定提供了简便的途径。

王雁飞等[33]通过将胡桃醌的甲醇溶液与不同金属盐混合后经加热回流、沉淀过滤、洗涤干燥，合成了胡桃醌与钴、镍、锌、锰、铜5种过渡金属和钙、镁、钾、钠4种碱土金属及稀土金属钯的配合物，通过红外光谱分析得出：形成配合物后，O-H的伸缩吸收峰右移，而且C-O的伸缩振动也有所变化，说明酚羟基O参与配位；并且形成配合物后羰基C=O的伸缩振动吸收峰减少一个且向低波数方向移动，说明有一个羰基O参与配位。后又结合紫外-可见分光光度法及电喷雾质谱法确定了各配合物结构。

Tamboli等[34]对CH3CN/H2O中白藜芦醇与硫酸铜的络合反应的电喷雾电离质谱进行了研究，合成并确认了[Resv+Cu]+、[Resv+Cu+H2O]+和[2Resv+Cu]+3种结构，又用B3LYP/6‐311G(d)杂化泛函对检测到的最稳定结构进行了量子化学计算。结果反映，在电喷雾过程中铜(Ⅱ)被还原为铜(Ⅰ)。

吴巍等[35]研究了黄芩苷与铝离子在不同浓度配比时形成络合物的电喷多级串联质谱，并对其结构进行确认。研究表明黄芩苷-铝(Ⅲ)配合物首先失去糖基，再失去CO2、CO、H2O等中性碎片，并没有脱去铝离子的碎片生成。黄芩苷与铝1∶1反应时，对混合物进行全面质谱扫描得到3个质谱峰A(m/z 447)、B(m/z 535)和C(m/z 917)，后又对A、B、C进行串联质谱研究确定分别为黄芩苷、一分子黄芩苷和(CH3OH+CH3O)与一分子铝离子形成的配合物以及黄芩苷与铝离子的2∶1配合物。黄芩苷浓度较低时，在质谱上仅仅观察到m/z 535离子而无m/z 917离子，说明形成1∶1的黄芩苷-铝(Ⅲ)配合物。当黄芩苷与铝配比为10∶1时，黄芩苷准分子离子峰[M+H]为基峰，主要形成的是2∶1的黄芩苷-铝(Ⅲ)配合物。

为改善配合物的生物活性，可先合成配体衍生物，引进活性基团，再与金属离子配合。王朝兴等[36]以槲皮素、木犀草素为原料，通过磺化反应得到黄酮磺酸钠中间体，再分别与Zn2+、Cu2+、Co2+及Mn2+配位，得到磺化黄酮金属配合物。经核磁共振分析，磺化物碳谱8位向低场移动，即磺酸基取代了槲皮素、木犀草素8位氢，并通过红外及质谱表征了各配合物结构。活性研究表明形成的化合物在体内发挥药效的同时所代谢产物的副作用也相对较小，且黄酮化合物经磺化后引入的磺酸基团和金属离子基团可以产生双重药理作用。

3 中药配位化合物的生物活性

近年来，国内外学者均对中药金属配合物的活性有一定的研究，主要体现在对中药金属配合物的抗氧化活性、抗肿瘤活性及抑菌作用等方面。总的来说，中药金属配合物在这些方面均表现出一定的优势。一般中药金属配合物较原有效成分具有更显著的效果。

3.1 抗氧化活性

王慧玲等[37]研究了柚皮素-铜(Ⅱ)、锌(Ⅱ)、镁(Ⅱ)等配合物对自由基的抑制率，发现柚皮素-铜(Ⅱ)配合物效果最为显著，并且配合物的抑制率平均水平高于配体，这些结果表明形成配合物可增强配体的抗氧化效果。贾小燕等[38]的研究指出槲皮素-钼(Ⅳ)配合物对超氧负离子和羟自由基的清除作用在一定程度上明显优于槲皮素。滕杨等[39]合成了木犀草素-铬(Ⅲ)配合物并采用分光光度法和HPLC法分别对其清除DPPH·自由基的能力进行了评价，两种方法的结果都表明木犀草素-铬(Ⅲ)的抗氧化活性高于木犀草素，并且二者的抗氧化能力都随质量浓度增大而提高；而当二者的质量浓度高于一定值(0.01 g·L-1)后，其活性的提高趋于平稳。Dias等[40]合成了白藜芦醇的锌(Ⅱ)、铝(Ⅲ)配合物并确定其反应比；又对配合物与白藜芦醇配体进行了抗氧化能力比较，1H-NMR和13C-NMR谱的结果表明，配合物清除DPPH·的能力更强，即白藜芦醇的锌(Ⅱ)、铝(Ⅲ)配合物较白藜芦醇配体有更优的抗氧化活性。

3.2 抗肿瘤活性

在抗肿瘤活性方面，胡雅琼[41]合成并确定了槲皮素-钆(Gd)(Ⅲ)配合物的组成(GdC15H8O7Cl2·6H2O)，同时实验采用MTT法评价了配合物抗人肝癌细胞株HepG2的活性。结果表明，槲皮素-Gd(Ⅲ)配合物具有较好的抗肿瘤活性且强于槲皮素。许琳等[42]首次合成了虫草素-钌(Ⅲ)配合物，并将初步分离得到的虫草素-钌(Ⅲ)配合物与虫草素、钌前体以及混合物进行了抗鼠肝癌细胞活性的比对。研究表明配合物在低浓度的一定范围内具有较好的抗肿瘤活性。Li等[43]合成了柚皮素-2-羟基苯甲酰腙和稀土金属钇(Ⅲ)、铕(Ⅲ)的配合物并进行了表征，通过电子吸收光谱法、荧光光谱法和黏度测量法分析了配合物与小牛胸腺DNA的相互作用，结果表明配合物与DNA之间有强烈的插入作用。谭君[44]通过理论计算以及一系列实验得出槲皮素的锰(Ⅱ)、镍(Ⅱ)、锌(Ⅱ)配合物均具有高于槲皮素的抗肿瘤活性，且3种配合物的活性依次增大。该研究评价了5种槲皮素金属配合物与DNA的结合能力，依次为槲皮素-锌(Ⅱ)、槲皮素-镍(Ⅱ)、槲皮素-锰(Ⅱ)、槲皮素-钴(Ⅱ)、槲皮素-铜(Ⅱ)。其中，除槲皮素-铜(Ⅱ)可能具有静电作用的模式外，其他4种金属配合物与DNA的结合模式均为插入。

3.3 抑菌活性

一些中药金属配合物还具有一定的抑菌作用。牛小花等[45]合成了一系列不同族金属的芦丁配合物。结果表明，芦丁金属配合物在抗氧化活性及抑菌活性方面均不同程度上强于芦丁，其中芦丁稀土配合物的抑菌活性最佳。林建原等[46]通过实验合成并评价了稀土镧(Ⅲ)-芦丁配合物的抑菌活性，得到在一定pH范围内该配合物具有较强抑菌活性且强于两前体的结论。卢俊等[47]用等摩尔连续变化法对桑色素的铁配合物进行了测定并确定了桑色素和氯化铁的配位摩尔比；又通过滤纸片法进行了体外抑菌实验，实验表明，桑色素-铁配合物可以抑制大肠杆菌、芽孢杆菌和葡萄球菌，且配合物的抑制作用强于配体。李晶等[48]提取粉防己碱并合成4种粉防己碱金属配合物，用傅里叶变换红外光谱分析法(FTIR)和紫外线(UV)手段进行表征，后又用微量热法测定了4种金属配合物对大肠杆菌的抑制作用。Logistic方程计算结果表明4种金属配合物的抑菌作用均强于金属盐和粉防己碱。

4 中药配位化学的相关应用

中药金属配合物除了凭借独特的生物活性在生物领域有着广泛的研究和应用，其结构特点也使得其在化学领域起着越来越多的作用，如在分离提取、成分测定、增大溶解度、电化学性质的研究等方面。

4.1 分离提取

中药配合物可作为一种有效的载体或模板用于分子即印迹萃取。刘鹏等[49]通过实验发现以槲皮素-铜(Ⅱ)和槲皮素-钴(Ⅱ)作为模板分子制备的印迹聚合物对槲皮素的吸附容量和印迹效果明显比以槲皮素为模板分子的结果高。丁桂峰[50]利用木犀草素-铜(Ⅱ)配位分子印迹聚合物作为萃取柱的固相部分对木犀草素-芹菜素混合溶液进行了固相萃取研究，得到的木犀草素纯度为91.32%，在花生壳提取液的萃取研究中，木犀草素的浓度从2.62%大幅度提升到了92.76%，这些表明木犀草素-铜(Ⅱ)配位分子印迹聚合物对木犀草素有着很好的分离和富集作用。

戴郁青[51]根据配位化学理论分离提纯了葛根素，改变了传统柱的洗脱顺序，而且对目标物质的分辨率比传统色谱柱高。他们以铜离子为中心离子制备中心离子含量为7%的配位色谱柱，以三氯甲烷、甲醇梯度洗脱，当三氯甲烷-甲醇为10∶1时可以得到较纯的葛根素，相对于传统色谱柱纯度提高10%，回收率提高7%，并且柱容量也提高了两倍。

4.2 成分测定

常永芳等[52]利用荧光光度法对槲皮素-镁(Ⅱ)二元体系进行了测定，发现在一定波长下，体系的荧光强度与槲皮素的浓度在一定范围内有着良好的线性关系，从而建立了一种检测槲皮素的方法。该方法操作简单、结果稳定、重现性好，已经成功地应用于番泻叶中槲皮素含量测定实验。孙雪花等[53]利用络合比为1∶1的槲皮素-锆(Ⅳ)络合物的荧光性对银杏叶中的槲皮素进行了测定，并以通过此方法所测得的槲皮素为对照测定药物银杏叶片中的总黄酮醇苷的含量，且回收率在97.60%～102.20%，结果较为理想。姚俊丽等[54]通过研究白杨素-铬(Ⅲ)二元体系、白杨素-铬(Ⅲ)-锰(Ⅱ)三元体系的荧光增敏性质，建立了一种用荧光强度来对金属铬和锰进行分析的方法，从而实现了对环境水样中铬离子、粮食中锰离子的高灵敏度的测定。

4.3 增大溶解度

陈平等[55]研究了芹菜素与锌的配位反应，以芹菜素-锌(2∶1)的配合比在最佳反应条件下获得产率为82.62%的芹菜素的锌配合物，配合物的溶解度约为原芹菜素的80倍。闫增韬等[56]合成了橙皮苷的铜配合物并通过正交试验确定了最佳反应pH和反应温度，所得的配合物溶解度是原橙皮苷溶解度的100倍之多。吴春等[57]利用槲皮素和醋酸锌络合制备了槲皮素-锌(Ⅱ)配合物，并通过标准工作曲线和实验测得在响应曲面法优化条件下生成的槲皮素-锌(Ⅱ)配合物在水中的溶解度大幅度提高，比原槲皮素的溶解度增大了169倍。

4.4 电化学性质

Rubens等[58]合成了铝(Ⅲ)和锌(Ⅱ)与黄酮类槲皮素、芦丁和高良姜素形成的配合物，并对其进行了电化学性质研究。发现配合物比相应的基体具有更高的荧光强度，且配体结构的刚度有明显增加，并通过减少非辐射能量耗散过程的概率增加了荧光量子产率。对配合物的抗氧化活性进行了电化学点视图研究，发现与相应游离黄酮比较，复合物氧化电势的循环伏安数据大幅下降。李敬芬[59]通过对木犀草素、木犀草素-铜(Ⅱ)和木犀草素-锌(Ⅱ)金属配合物的化学修饰碳糊电极的电化学性质进行比较，发现金属配位对氧化还原电位及循环伏安图都产生了影响，这提供了黄酮类化合物修饰电极在电化学、电催化、传感器等领域应用的依据。赵芳等[60]用光谱法结合电化学方法对大黄酸铜配合物与牛血清蛋白之间的相互作用进行了研究，并根据偶极间的非能量辐射转移理论计算出了大黄酸铜的结合位点与色氨酸残基的距离，据此探讨了配合物对牛血清蛋白构象的影响。黄克斌[61]合成了卤代氧化海罂粟碱等天然活性物质的多个稀土金属配合物，并用各种光谱和电泳手段对这些配合物与DNA相互作用的机制进行了研究，结果表明这些配合物均与ct-DNA存在一定的插入作用，据此推测配合物与DNA大分子作用时金属配离子所发挥的静电结合等特有的作用有助于配体对DNA的插入作用。

5 总结与展望

随着人们对中药配位化学理论以及中药金属配合物更加深入的认识、研究技术的迅速发展、研究手段的不断提高，中药配位化学的研究发展到了前所未有的高度。中药金属配合物的研究范围得到了扩大，新的仪器设备和技术手段的加入使得配合物的合成、分离、表征方法愈加科学和完善。在实际应用方面，中药金属配合物的生物活性在抗肿瘤、抗氧化、抗菌等应用领域广受关注，而独特的物理化学性质也令其在化学合成、化合物分离纯化、化合物结构修饰、化合物性质改良等方面大有作为。近年的研究突出了研究的广度和学科间的交叉，中药配位化学在今后更深入的研究可能会在以下方面得以体现。

5.1 中药金属配合物生物活性的作用机理

众多研究表明，中药成分与金属形成配合物之后其生物活性会有明显改变。利用金属配合物增强药物的抗肿瘤效果、增强抗氧化作用、增强灭菌活性等手段已经在应用层面上体现出巨大优势。从中药配位化学的角度来解释这些活性的改变，是由于整体的中药有效成分比单一活性化合物更具优势。然而，中药金属配合物作用于生命体的机理探讨尚未深入。在今后的研究中，中药金属配合物的药效学和药动学应该是活性研究方面的重点。解决这些问题，可以为中药金属配合物生物活性的宏观把控提供理论依据，为新型药物的研发提供思路指导，为疾病的靶向给药治疗提供更加具体有效的位点。

5.2 中药金属配合物的结构修饰和性质改良

纳米技术是20世纪末兴起并迅速发展的新科技。自其肇始，纳米科技以空间分辨率向人们揭示了微观世界的复杂和奇妙，使人们对微观世界的认识和改造达到了前所未有的高度。在中医药领域，纳米科技的引入则让提高中药生物利用度、制作中药缓释剂或控释剂、中药靶向给药和智能给药、中药的增效减毒等方面有了巨大的突破。近年中药金属配合物的研究在纳米技术领域有了新的进展。研究表明[62]，在中药金属配合物的结构上连接纳米金属可以使配合物的磁性等性质发生明显改变，而这一修饰带来的改变对于具有磁性靶向作用的抗癌药物的开发提供了新的思路。由此可见，纳米材料对中药金属配合物的结构修饰和性质改良有着进一步深入研究和开发利用的价值。中药金属配合物的纳米结构修饰、中药金属配合物的纳米材料包合、纳米中药金属配合物的合成表征等方面的研究有利于拓宽中药配位化学的研究对象和研究范围，将是中药配位化学研究的一个重要方向。

5.3 中药金属配合物分离提纯技术的发展和完善

中药物质基础的科学解释在中药配位理论的指导下得到了完善，中药金属配合物的合成和表征也已经有了较为系统和成熟的方法。然而，对合成的中药金属配合物进行分离纯化的研究可谓举之寥寥。其原因是由于中药化学成分复杂多样，中药中天然存在的配合物少量而不稳定，直接分离提取存在困难。故而在实验的过程中，也是对合成的中药小分子配合物进行表征及活性的研究。因此，建立一种分离中药金属配合物的方法，对合成的中药金属配合物进行更纯粹的分析，是完善中药配位理论的重要环节。通过建立和发展中药金属配合物的分离提纯技术，可以更加全面地认识中药的物质基础，更加深刻地理解方剂配伍和中药炮制的理论意义。研究并发展中药配位化学，不仅能阐释并完善中医药理论，也是中医药现代化的重要途径。

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ResearchAdvancesinCoordinationChemistryofTraditionalChineseMedicine

ZHOUFayang，XUYiwen，SUNYu，LIANGHaizhen，JIJiaojiao，DONGJie，ZHAOShuang，WANGBeibei，LIUYonggang*

(SchoolofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102)

This summary briefly reviewed the foundation and development of coordination chemistry of traditional Chinese medicine，and overviewed the research advances in coordination chemistry of TCM，which includes the synthesis，separation，characterization，biological activity and relevant applications of the coordination of TCM for recent five years.In the end，we made the prospect for the further development of coordination chemistry of TCM.

Coordination chemistry；TCM；iron complexes；advances

2014-09-17)

北京市支持中央在京高校共建项目(BJGJ1429)

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刘永刚，副教授，研究方向：新药研发；E-mail：liuyg0228@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.5.021