口服中药治疗恶性腹水随机对照试验的系统评价及Meta分析

朱淑青，张 梅，李 平

（1.安徽中医药大学，合肥 230031;2.安徽省立医院，合肥 230001）

口服中药治疗恶性腹水随机对照试验的系统评价及Meta分析

朱淑青1，2，张 梅2*，李 平2

（1.安徽中医药大学，合肥 230031;2.安徽省立医院，合肥 230001）

目的 系统评价口服中药在恶性腹水（MA）治疗中的疗效及对患者生存质量的改善作用。方法交叉检索各大电子数据库，检索年限到2014年9月，纳入符合标准的随机对照试验（RCT）。参照Cochrane系统评价的要求，对选择纳入的临床试验进行方法学质量的评估、数据的提取和数据的分析。结果 纳入符合要求的RCT中文文献27篇，共纳入1 742例，观察组906例，对照组836例。17篇文献明确的记录有生活质量评分变化。1）27项随机对照研究的总有效率Meta分析结果显示RR 1.42;95%CI 1.32 to 1.53，P＜0.001，差异有统计学意义，提示配合口服中药的观察组治疗恶性腹水疗效明显优于对照组。2）17篇文献进行生存质量的Meta分析结果显示RR 2.03;95%CI 1.72 to 2.39，P＜0.001，差异有统计学意义，提示口服中药组的生存质量改善比对照组更显著。结论 口服中药的参与能明显增加恶性腹水的有效控制率，改善患者的生存质量。

口服中药;恶性腹水;生存质量;Meta分析

恶性腹腔积液（malignant ascites）常继发于卵巢癌、消化道肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、子宫颈癌和子宫内膜癌，也可见于腹膜原发性恶性间皮瘤［1］。最常见于消化道肿瘤和妇科肿瘤，约50%的肿瘤患者以腹腔积液为初发症状［2］，从诊断腹腔积液之日起中位生存期为5.7个月［3］，尤其以消化道肿瘤引起的恶性腹腔积液预后最差，生存期仅12～20周。恶性积液确诊后，平均存活期为（3.1±0.5）个月，6个月病死率为84%［4］。随着现代医学模式的改变，缓解患者不适症状、提高生活质量受到越来越多的重视，中医药治疗可协同西药提高疗效，减轻毒性反应，提高患者生存质量［5］。为明确中药口服对恶性腹水疗效和生存质量的作用，进一步为临床应用提供证据，本文拟将口服中药配合现代医学方法治疗恶性腹水的随机对照研究做Meta分析。报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过交叉检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识平台和文献追溯的方法（各库交叉检索，以免遗漏），采用主题词、关键词相结合的检索方法进行检索:1）恶性腹水;2）癌性腹水;3）治疗;4）中医;5）中药。1）+3）、1）+4）、1）+5）、2）+3）、2）+4）、2）+5）等，检索时间为建库至2014年9月，检索国内公开发表的关于口服中药治疗恶性腹水的临床研究文献。

1.2 研究对象 原始文献的研究对象应符合以下标准:1）所有病例均是经由病理/细胞学确诊恶性肿瘤及经X线和B超检查证实腹水的患者;2）无性别、年龄限制;3）组间均衡性好，2组在年龄、性别、积液程度、KPS积分及病种构成比等方面无统计学意义;4）治疗前无化疗禁忌症，肝肾功能、血液学、心电图无明显异常。

1.3 文献类型 试验采用随机对照（randomized controlled trial，RCT）设计方案:包括文献中只简单描述为采用“随机分组”，或文献中标明采用简单随机法、区组随机法、分层随机法分组等;无论是否采用双盲法、单盲法或非盲法。

1.4 排除标准 文献为非治疗性临床试验，研究结果没有疗效指标或缺乏规范的疗效评价标准;文献信息不完整，实验研究等非临床治疗性文献，如动物实验，重复发表文献，无法判断疗效的综述、经验总结、理论探讨、个案报道等类型的研究;不符合纳入标准的研究。

1.5 干预措施 治疗组:治疗组为口服中药水剂（包括中医辨证论治汤药、单方、验方）配合对照组所用方法治疗;对照组:西医支持治疗或化疗药物腔内注射（化疗方案与治疗组相同）平行对照的临床试验。2组的基础疗法一致，2组治疗周期均＞2个疗程。

1.6 疗效标准 1）采用世界卫生组织（WHO）制定的标准评价。完全缓解（CR）:胸腔、腹腔、心包腔积液消失，症状缓解并至少维持4周以上;部分缓解（PR）:胸腔、腹腔、心包腔积液显著减少≥50%，症状缓解并至少维持4周以上;疾病稳定（SD）:胸腔、腹腔、心包腔积液减少 ＜50%，症状部分缓解;无效（NC）:胸腔、腹腔、心包腔积液无减少或增加。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。2）生活质量（QOL）根据kanrofsky performance status（KPS）评分标准评分，kanrofsky评分提高＞10分为改善，kanrofsky评分降低＞10分为恶化，kanrofsky评分变化≤10分为稳定。

1.7 文献质量评价方法 纳入研究的方法学质量采用改良 Jadad量表（Jadadseale）［6］计分，RCT分为1～7分，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.8 统计学方法 统计学分析采用Cochrane协作网提供的软件包（RevMan5）。计数资料用相对危险度（relative risk，RR）表示，计量资料用权重的均差（weighted mean difference）表示，两者均用95%的可信区间（confidence interval，CI）表达。各研究的异质性检验采用 χ2检验和 I2检验。如 P≥0.05、I2≤50%，则各研究间统计学异质性较小，采用固定效应模型（fixed effect model）分析;反之若P＜0.05、I2＞50%，则认为研究间存在异质性。若各研究间存在统计学上的异质性而临床异质性不存在或差异无临床意义时，采用随机效应模型。如各组间异质性过大，则采用描述性分析。其中分类变量采用优势比（OR），连续性变量采用标准均数差（SMD）。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚［7］。

2 结果

2.1 文献检索结果 最初的文献检索共检索文献总计1 987篇。通过阅读题目及摘要，删除动物实验、重复、个案报道等不符合纳入标准的文章，共纳入30篇临床研究。阅读全文后，最终纳入文献27［8-34］篇。与口服中药配合的治疗方法多以腹腔灌注化疗为主，药物以顺铂多见。其中17篇文献详细记录了生活质量改善情况的数据。

2.2 文献质量评价 按照改良Jadad量表，27篇RCT 中，1 篇［22］文献 Jadad 评分为 7 分，2 篇［20，30］计分为 6 分，2 篇［11，33］计分为 5 分，属于高质量文献;18篇文献计得 4 分，质量较好;4 篇［17，23-24，31］文献得分≤3分，质量较低。大部分文献没有详细说明随机分配的方法，只有 5 篇［11，20，22，30，33］文献随机序列的产生使用了恰当的方法，3 篇［20，22，30］文献随机化隐藏恰当，还有1 篇［24］文献盲法不恰当，仅1 篇［22］文献报道了撤出或退出的数目和理由。

2.3 口服中药治疗近期疗效Meta结果（共27篇文献，n=1 742）27篇文献中口服中药组与对照组的Meta分析，虽然每篇文献疗效结局不完全相同，但都有对疗效综合判定，将近期疗效分为完全改善（CR）、部分改善（PR）、无变化/稳定（NC/SD）和进展（PR），标准评价基本一致，合并分析，把（CR+PR）作为有效数据。各研究之间基本不存在异质性［经异质检验，Chi2=30.34，df=26（P=0.25）;I2=14%］，采用固定效应模型（Fixed）进行Meta分析。综合结果显示，口服中药组比对照组疗效更明显（RR 1.42;95%CI 1.32 to 1.53），P＜0.001，各组间差异有统计学意义，见图1。

图1 口服中药组与对照组的疗效比较

2.4 口服中药治疗对生存质量的改善情况比较 17项RCT［25-34］报道了口服中药水剂与对照组的生活质量，其中观察组491例，对照组453例。采用Karnofsky评分法进行行为状态评价，根据评价标准分为3个组（改善、稳定、恶化），组内各研究之间不存在异质性［经异质性检验，Chi2=12.16，df=16（P=0.73）;I2=0%］，采用固定效应模型（Fixed）进行Meta分析。综合结果显示，口服中药组患者生活质量与对照组Karnofsky评分具有明显统计学意义，MH法合并结果［RR 2.03;95%CI（1.72 to 2.39），P＜0.00 001］表明各组间差异有统计学意义。因此，口服中药组Karnofsky评分改善率高于未服用中药组，说明辨证论治、综合调理的中药水剂口服对改善恶性腹水病人的生活质量大有俾益，见图2。

图2 口服中药对生活质量改善的比较

2.5 漏斗图及结果分析 利用Revman5.0制作漏斗图进行发表性偏倚的检测。文章发表偏倚以临床总有效率为基准，以RR值为横坐标，以logRR为纵坐标绘制漏斗图。结果显示，纳入的27项研究的散点虽然集中分布在直线两侧，但十分清楚的看到并不对称，提示纳入分析的文献有很明显的发表偏倚。见图3。

3 讨论

3.1 疗效分析 采用Cochrane系统评价方法，查阅国内已公开发表口服中药水剂联合其他方法对恶性腹腔积液疗效的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）文献，以WHO制定的标准评价将近期疗效分为完全改善（CR）、部分改善（PR）、无变化/稳定（NC/SD）和进展（PR），以及总有效率（CR+PR）、生活质量评价指数（quanlityofhfe，QOL）等为评价指标，采用Cochrane协作网RevMan5.0软件进行Meta分析。

图3 口服中药+西医治疗组与西医治疗组治疗恶性腹水的漏斗图分析

根据上述随机对照试验的结果和Meta分析，初步表明中药口服配合西医治疗手段在增加恶性腹水疗效及改善腹水病人的生活质量方面，其治疗的总有效率优于单纯的现代医学的治疗。该结果提示，中药在恶性腹水的临床治疗应用上有着很好的前景，值得重视与推广。

3.2 存在的问题 鉴于系统评价和Meta分析属于二次证据，是对以往发表的论文临床研究结果进行总结分析，由于各种条件的限制，在研究设计、资料收集方法、统计分析、对资料质量进行评价与取舍过程中的每一步骤上都有可能产生偏倚。本研究严格按检索策略进行检索，遵照质量评价标准进行证据分级，但由于各种因素的局限，分析结果存在发表偏倚可能。本系统评价纳入研究中可能影响结果论证的局限性如下:1）纳入的大部分试验仅提及随机字样，其余均未描述，随机方法可能不充分;2）所有试验均未提及是否实施分配隐藏和盲法，对盲法的交代更是鲜有提及，从而无法完全相信该随机对照试验的真实可靠性，导致实施偏倚和测量偏倚的发生，因而降低证据的质量;3）本研究在制定检索策略时，并未限定样本量，所有纳入文献均为中文文献，可能存在发表偏倚和语言分布偏倚;4）发表的文献阳性结果占绝大多数，而阴性结果相对少见，其中也存在着发表偏倚，而影响疗效的判断;5）多项研究未进行随访，观察到疗效就过早终止试验;6）结果不一致（Inconsistency）:所纳入的各个研究在药物的使用量及使用时间上不完全一致，对最终测量指标会产生影响;来源于人群（如药物对重症人群的疗效可能相对显著）、干预措施（如较高药物剂量会使疗效更显著）或结局指标（如随时间推移疗效降低）的差异也会导致结果不一致、质量等级降低;7）精确度不够（Imprecision）:研究纳入的患者和观察事件相对较少而致可信区间较宽;8）未进行相关的安全性、敏感性、不良反应等方面的系统评价;9）评价中药治疗恶性腹水的疗效及不足尚需设计严格、操作规范的随机、对照、双盲的临床试验。

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Meta analysis of oral Chinese medicine for the treatment of malignant ascites of randomized controlled trials

ZHU Shuqing1，ZHANG Mei2*，LI Ping2
（1.The Anhui university，Anhui Province Hospital of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，China;2.State Hospital in Anhui Province，Hefei 230001，China）

ObjectiveThe system evaluation of the therapeutic efficacy and effect on improving the quality of life of the patients who have Oral traditional Chinese medicine for the treatment of malignant ascites（MA）.MethodsCross-retrieval major electronic databases，the search period to September 2014，Randomized controlled trials in line with the standard（RCT）.Referring to Cochrane systematic review requirements，the choice of inclusion in clinical trials to assess the methodological quality，data extraction and analysis of data.Results27 Chinese literature meeting the requirements were bring into，1742 patients were enrolled，including 906 in the observation group and 836 in the control group.17 documents which have recorded a clear change in quality of life scores were analyzed.①27 randomized controlled study of efficiency（CR+PR）Meta-analysis results（RR 1.42;95%CI 1.32 to 1.53），P ＜0.001，the difference was statistically significant，showing the observation group with oral medicine for treatment of malignant ascites was significantly better than the control group.②17 articles were quality of life Meta －analysis results（RR 2.03;95%CI 1.72 to 2.39），P ＜0.001，the difference was statistically significant，the results show the quality of life of oral medicine group more significant improvement than the control group.ConclusionThe controlment of malignant ascites and improve the quality of life of patients can be obviously improved，with the traditional Chinese medicine oral participation in treatment.

oral Chinese medicine;malignant ascites;quality of life;meta-analysis

R273

A

2095－6258（2015）04－0773－05

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.043

国家中医药管理局中医肿瘤学重点学科经费资助项目（国中医药发【2009】30号）。

朱淑青（1987－），女，硕士研究生，主要从事中医药防治肿瘤研究。

张 梅，电子信箱－ zhang69@sohu.com

2014－11－20）