活动感染性自体二尖瓣心内膜炎外科治疗的系统评价

李晓凤 刘剑州 黄卓 马国涛 刘兴荣 苗齐 张超纪

活动感染性自体二尖瓣心内膜炎外科治疗的系统评价

李晓凤 刘剑州 黄卓 马国涛 刘兴荣 苗齐 张超纪

目的 系统评价二尖瓣成形术和置换术治疗活动感染性自体二尖瓣心内膜炎的近远期疗效。方法 应用Meta分析方法对所入选文献的研究结果进行定量综合分析；应用Review manager 5.3软件进行异质性检验及合并OR、HR值和95%置信区间的计算，并进行敏感性分析及发表偏倚分析。结果 本研究共纳入8组数据，均是回顾性病例对照研究，总病例667例，其中二尖瓣成形组294例、二尖瓣瓣膜置换组373例。术后结局指标及95%的可信区间分别为：手术死亡率OR=0.49，95%CI 0.27～0.88，P=0.02；1年、5年无症状生存率 HR 值分别为 HR=0.46，95%CI 0.21～1.03，P=0.06，HR=0.42，95%CI 0.24～0.76，P=0.004；1年、5 年生存率 HR 值分别为 HR=0.53，95%CI 0.23～1.21，P=0.13，HR=0.52，95%CI 0.29～0.94，P=0.03。结论该系统评价提示，在活动感染性自体二尖瓣心内膜炎的外科治疗中，与二尖瓣置换相比较，二尖瓣成形术并没有增加近远期生存风险。

感染性心内膜炎； 自体二尖瓣； 瓣膜成形术； 瓣膜置换术

在二尖瓣疾病外科治疗中，二尖瓣的修复术和置换术是常见的两个外科治疗手段[1]。目前心外科同行已达成共识，在治疗非感染性心内膜炎的心脏病过程中，二尖瓣成形术能明显降低患者手术死亡率，改善患者长期生存情况，减低术后血栓栓塞风险[2]。单纯内科治疗感染性心内膜炎的死亡率高达60%～90%，有效的外科治疗可降低患者的死亡率8%～16%[3-5]。有关感染性心内膜炎临床研究表明，术前抗生素应用时间长短与患者术后生存、手术死亡率无关，因此目前国际趋势是，患者大都在急性期接受手术治疗，这样不但可以缩短患者抗生素应用时间，也可使更多的患者可以有机会接受二尖瓣成形术的治疗。一些有关活动期感染性心内膜炎观察性研究表明，在手术并发症及术后生存情况方面，二尖瓣成形术优于瓣膜置换术[6]，但也有有争议的文献报道。为定量地评价二尖瓣成形术和置换术对活动感染性自体二尖瓣心内膜炎（active native mitral infective endocarditis，ANMIE） 术后结局的影响，本研究采用Meta分析方法，对国内外相关的研究资料进行综合分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索文献检索数据库（1995-2014）： 西 文 数 据 库 Pubmed、Embase、Cochrane Library、Ovid 及 Springer；中文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据库。检索语种限于英文和中文。英文数据库检索策略：使用自由检索词和MESH词表扩展检索：“active infectious endocarditis”“native mitral valve”“mitral valve repair”“mitral valve reconstruction”“mitral replacement”。中文检索词：“急性感染性内膜炎”“自体二尖瓣”“二尖瓣成形术”“二尖瓣置换术”。手工检索相关综述和已纳入文献的参考文献，降低漏检可能，手工检索学术会议论文汇编和学位论文等。

1.2 文献纳入标准 ①研究类型：英文和中文的回顾性病例对照研究。②研究对象：ANMIE患者。③对样本大小有明确规定，研究中同时有成形组及置换组，定义明确。④结局指标：住院死亡率（手术30 d内）、生存率，无事件生存率（无复发、无死亡、无再手术）。

1.3 文献排除标准 ①对于重复发表的文献，只选择其中质量最好的一篇；②资料中无OR、HR值及95%CI（可信区间）或无可以转化为OR、HR值及95%CI的文献；③文献质量过低（6分以下）；④非病例对照研究，文献中只有成形组或置换组的资料。

1.4 资料提取 通过讨论制订标准资料提取表，由2人独立提取并相互核对，如遇不同意见，讨论并征求第三方建议。资料提取内容包括：①一般信息：第一作者、发表时间、研究时间。②研究特征：研究设计类型、病例数（成形/置换）、结局主要指标，随访情况，文献质量评价。

1.5 文献评价 本研究只纳入高质量观察性研究。每个研究由2名作者分别评估其研究偏倚，偏倚包括5方面，如果不能达成一致意见，由第三者来评估。五种偏倚评估如下：①选择偏倚——研究人群分组方法：随机，2分；半随机，1分；已选定了同步对照组，0分。②报告偏倚——结果表述及资料统计学分析：合适的统计学分析及清楚的表达，2分；不合适的统计学分析或不清楚的表达，1分；不合适的统计学分析及清楚的表达，0分。③基线资料的差异性（对于观察性资料尤其重要）：无基线差异或进行了合适的统计学处理，2分；有基线差异但未作统计学处理，1分；基线资料特点文献中没有提及，0分。④测量偏倚——研究结果的评价：采用盲法，2分；没有采用盲法，但有清楚的评估标准，1分；没有才采用盲法，也没有清楚的评估标准，0分。⑤随访的完成情况：90%，2分；80%～90%，1分；80%或没有说，0分。

1.6 统计学方法 采用Cohrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。各研究间的异质性分析采用χ2检验，检验水准α=0.1，I2值用来量化各研究间研究变量的统计学异质性，I2≤40%认为异质性低，40%≤I2≤70%为中等异质性，70%≤I2≤100%表示异质性高。只有当I2≤40%时，我们使用固定效应模型，否则使用随机效应模型。同时行敏感性分析。当研究间存在统计学异质性时，采用去掉一个研究方法进行敏感性分析探讨异质性来源，同时以验证结果的可靠性。利用漏斗图来定性观察发表偏移。

2 结果

2.1 文献检索结果 最初共检出文献867篇，仔细阅读文献标题摘要，排除重复及无关文献，初步筛出文献40篇，经仔细阅读全文，遵照纳入及排除标准入选文献9篇，文献评价后小于6分的1篇，最终共有8篇文献[6-13]进入Meta分析，为英文文献。另有一组未发表临床资料，北京协和医院有关ANMIE外科治疗结果。8组纳入研究的文献特征及原始数据见表1。

2.2 结果分析 本研究共纳入8篇已发表文献资料，所有入选研究都是回顾性临床对照研究，1组未发表临床资料。总样本727例，其中二尖瓣成形组319例、二尖瓣瓣膜置换组408例。

2.2.1 二尖瓣瓣膜成形术和置换术对ANMIE住院死亡率的影响 9项研究中报道了患者的手术死亡率，使用Revman 5.3软件得到森林图（图1）。异质性检验显示各研究无异质性，合并资料具有统计学意义。选择固定效应模型进行Meta分析，所有文献的合并 OR=0.49，95%CI 0.28～0.86，P=0.01，说明二尖瓣成形术可降低ANMIE的手术死亡风险。

本次分析所得Funnel Plot图（图2）大致呈倒置漏斗型，因图形不十分对称，考虑可能存在发表性偏倚。

2.2.2 二尖瓣瓣膜成形术和置换术对ANMIE手术1年、5年无事件生存率的影响 4项研究中报道了患者的无事件生存率，使用Revman 5.3软件得到森林图（图3、4）。合并结果显示，1年无事件生存率无明显差异（各研究间无异质性，固定效益模型，HR=0.43，95%CI 0.20～0.92，P=0.03）。Meta分析显示，5年无事件生存率两组差异有统计学意义（各研究间无异质性，固定效益模型，HR=0.44，95%CI 0.25～0.77，P=0.004）。结果提示，二尖瓣成形术可以明显改善患者的1年和5年无事件生存情况。

2.2.3 成形或置换术对ANMIE手术1年、5年生存率的影响 5项研究中报道了患者的生存率，使用Revman5.3软件得到森林图（图5、6）。Meta分析结果显示，各研究间无异质性，合并结果显示1年生存率比较无明显差异（固定效益模型，HR=0.51，95%CI 0.32～1.08，P=0.08），说明换瓣和成形术对术后1年生存率的影响无统计学差异。另合并结果显示，5年无事件生存率两组间有显著性差异（固定效益模型，HR=0.55，95%CI 0.32～0.96，P=0.04），提示二尖瓣瓣膜成形术可以明显改善患者的5年无事件生存情况。

表1 纳入研究一般情况

图1 ANMIE手术死亡率的Meta分析森林图

图2 ANMIE手术死亡率的Meta分析漏斗图

图3 ANMIE 1年无事件生存率的Meta分析森林图

图4 ANMIE 5年无事件生存率的Meta分析森林图

图5 ANMIE 1年生存率的Meta分析森林图

图6 ANMIE 5年生存率的Meta分析森林图

3 讨论

二尖瓣成形术被认为是治疗退行性二尖瓣返流最佳的外科手段，患者的生存情况及瓣膜功能状态都优于瓣膜置换术。而感染性心内膜炎术后感染复发是在治疗过程中重要考虑的问题，因此广泛切除感染灶及瓣膜置换被认为是最理想的手术方式。但人工移植物容易成为另一感染源，瓣膜修复恰恰可以克服此缺点，二尖瓣修复术逐渐被越来越多的术者应用。一些临床观察性文献报道[8,12]，在活动性心内膜炎的外科治疗中，二尖瓣成形术较置换术有较好的近远期结果。由于缺乏前瞻性随机对照研究，这些优势目前还没有得以证实。实际上前瞻性的随机对照研究是不符合伦理要求的，目前术式优化选择的证据是小样本非对照研究结果。总体了解ANMIE这两种外科手术技术的治疗效果，有助于临床医生对治疗作出最佳的决定。本研究目的是利用现有的资料，系统评价二尖瓣成形术和置换术在自体活动感染性心内膜炎外科治疗中的应用情况。

本Meta分析共纳入了国内外关于ANMIE发表文献8篇，1组未发表临床资料，均是回顾性病例对照研究，总病例727例，其中二尖瓣成形组319例、二尖瓣瓣膜置换组408例。所纳入的研究文献评分均在7分以上，质量较高，但文献是非前瞻性随机对照研究，仍存在一定的测量偏倚和实施偏倚，图形不十分对称，大致呈倒置漏斗型，考虑可能存在发表性偏倚。本Meta分析显示，在ANMIE外科治疗中，与瓣膜置换术相比较，二尖瓣成形术有较低的住院手术死亡风险，随访5年，1年生存及无事件生存风险二者无差别，1年生存及5年生存情况及无事件生存风险有显著差别，二尖瓣成形术生存风险显著减低。也就是说二尖瓣成形术近远期疗效不差于瓣膜置换术，在降低手术死亡风险及5年死亡风险方面有一定优势，远期的再手术及感染风险修复组也有明显降低。

我们承认目前文献结果之间有较大差别，患者群体性质、疾病严重程度、外科手术梯队成形技术的高低等混杂因素影响了手术结果，随之也影响了我们的研究结果。尽管我们设计了严格的纳入和排查标准，对纳入的数据进行了仔细审查，文献收集系统全面，分析结果可信度较好，但本研究也存在一定局限性，有待进一步研究和完善。首先，各个研究单位手术技术的差异、手术指征的不同，可能导致实施偏倚。纳入研究分组未采用盲法及隐蔽分组，可能导致实施偏倚和选择性偏倚。另一重要局限性是发表偏倚。由于阳性结果更容易发表，其临床代表性存在一定局限，虽然检索范围较广，仍可能存在未发表的灰色文献无法获得，可能导致一定的发表偏倚。

然而，迄今为止二尖瓣瓣成形术对活动期感染性心内膜炎术后结果的影响尚未有充分的循证医学证据支持，本研究分析是回顾性研究基础上的MeTa分析，就其根本来说，只能说明二尖瓣成形术与术后结果具有相关性，不能说明因果关系，其对术后的影响尚需要大样本的前瞻性研究。虽然存在这些无法避免的局限性，但本荟萃分析针对二尖瓣成形术与术后患者的影响研究，仍可在一定程度上为临床提供参考。实际上，在ANMIE的外科治疗中推荐应用二尖瓣成形而不用瓣膜置换技术，这种提法是不恰当的，但术式的选择要个性化。我们的综合统计分析显示，在感染性心内膜炎外科治疗中成形术有可行性及较好的术后结果。

总之，系统评价提示活动期感染性自体二尖瓣成形术有较好的术后近远期结果，二尖瓣置换有较高的住院死亡及后期死亡率，二尖瓣成形术在ANMIE外科治疗中应该考虑应用。

［1］卫洪超，顾承雄，晏馥霞，等.老年二尖瓣病变外科治疗.中国心血管病研究，2014，12：197-200.

［2］Shuhaiber J，Anderson RJ.Meta-analysis of clinical outcomes following surgical mitral valve repair or replacement.Eur J Cardiothorac Surg，2007，31：267-275.

［3］Cabell CH，Wang A.Current Treatment Options for Patients with Endocarditis：The Evolving Indications for Cardiac Surgery.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2004，6：441-449.

［4］Olaison L，Pettersson G.Current best practices and guidelines indications for surgical intervention in infective endocarditis.Infect Dis Clin North Am，2002，16：453-475.

［5］Moreillon P，Que YA.Infective endocarditis.Lancet，2004，363：139-149.

［6］Ruttmann E，Legit C，Poelzl G，et al.Mitral valve repair provides improved outcome over replacement in active infective endocarditis.J Thorac Cardiovasc Surg，2005，130：765-771.

［7］Muehrcke DD，Cosgrove DR，Lytle BW，et al.Is there an advantage to repairing infected mitral valves?Ann Thorac Surg，1997，63：1718-1724.

［8］Sternik L，Zehr KJ，Orszulak TA，et al.The advantage of repair ofmitralvalvein acute endocarditis.JHeartValve Dis，2002，11：91-98.

［9］Mihaljevic T，Paul S，Leacche M，et al.Tailored surgical therapy for acute native mitral valve endocarditis.J Heart Valve Dis，2004，13：210-216.

［10］ Wilhelm MJ，Tavakoli R，Schneeberger K，et al.Surgical treatment of infective mitral valve endocarditis.J Heart Valve Dis，2004，13：754-759.

［11］Jung SH，Je HG，Choo SJ，et al.Surgical results of active infective native mitral valve endocarditis：repair versus replacement.Eur J Cardiothorac Surg，2011，40：834-839.

［12］Miura T，Hamawaki M，Hazama S，et al.Outcome of surgical management for active mitral native valve infective endocarditis：a collective review of 57 patients.Gen Thorac Cardiovasc Surg，2014，62：488-498.

［13］Wang TK，Oh T，Voss J，et al.Valvular repair or replacement for mitral endocarditis： 7 -year cohort study. Asian Cardiovascular&Thoracic Annals，2014，22：919-926.

Surgical treatment of active native mitral infective endocarditis：A meta-analysis of current evidence

LI Xiao-feng，LIU Jian-zhou，HUANG Zhuo，et al.Department of Cardiac Surgery，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China

ZHANG Chao-ji，E-mail：chaojizhang@163.com

ObjectiveTo systemically assess impact on short-and long-term results of mitral valve repair（MVP） and replacement（MVR） for active native mitral infective endocarditis（ANMIE）.MethodsA metaanalysis was performed on the comparison and synthesis of findings from included studies published.Pooled odds ratio（OR）or Hazard rate（HR）and 95%confidence interval（CI）were calculated using RevMan 5.3 software.Sensitivity analysis was conducted and possible publication bias was tested as well.ResultsEight retrospective studies including 667 patients（294 MVP group，373 MVR group）were eligible for inclusion.The summary odds ratio for operative，comparing repair to replacement was（OR=0.49，95%CI 0.27-0.88，P=0.02）.The summary 1，5 year survival hazard rate was （HR=0.46，95%CI 0.21-1.03，P=0.06，HR=0.42，95%CI 0.24-0.76，P=0.004），respectively（repair vs.replacement）.The summary 1，5 year event-free survival hazard rate was （HR=0.53，95%CI 0.23-1.21，P=0.13，HR=0.52，95%CI 0.29-0.94，P=0.03），respectively（repair vs.replacement）.ConclusionMitral valve repair cannot increase the risk of short-and long-term results among patients undergoing surgery for ANMIE.Mitral valve repair is the preferable surgical treatment option for it.

Infectious endocarditis； Native mitral valve； Valve repair； Valve replacement

100730 北京市，中国医学科学院北京协和医院心脏外科

张超纪，E-mail：chaojizhang@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．10．017

R654.2

A

1672-5301（2015）10-0930-05

2015-07-01）