药不能停，但不能乱吃

陆远熙

今年7月，美国一位高中生因感冒而购买了非处方药泰诺，想快速缓解自己的感冒症状，在未仔细阅读说明书且缺乏用药知识的前提下，同一时间内服用超过3倍最大剂量的药物，结果导致急性肝衰竭进而死亡。

对于我们所有人而言，吃药、输液，都是再正常不过的事儿了。可是绝大多数人恐怕都不会知道，简简单单的用药过程，不仅仅和药物作用的病变部位有着密切关系，同时也离不开肝脏、肾脏等代谢解毒器官的忙碌。作为药物代谢的主要部位，肝脏的工作可谓是至关重要，但它也容易受到很多因素的影响而难以完成工作，稍严重的情况搭上性命也是可能的。

药物代谢的“工厂”

药物在身体内的“奇幻漂流”，可以分为多个不可或缺的环节：首先，除某些只在局部起效的药物（如止泻药、治疗肠炎的抗生素等）以外，药物都要经口服、注射等方式进入血液循环；其次，血液循环会让药物“漂流”到全身各部位，有些药物可以借此直接到达作用部位来发挥效果，而有些药物由于本身不具有活性（即“前体物质”），还需要肝脏把它们活化成有效物质，才能发挥作用；最后，完成使命的药物会进入肝脏、肾脏等代谢器官，或是直接排出体外，或是经过代谢器官的“改造”，变成更易于人体清除的物质后再排出体外。

由此看来，肝脏在帮助无活性药物变成有效物质，以及在药物完成作用后将其排出体外的过程中，都发挥着重要作用。而肝脏之所以具有这些神奇的功能，完全是因为肝细胞中遍布各种特殊的酶，它们如同“工厂”一般，快速高效地完成药物代谢所必须的各种化学反应。在药物代谢中起着最重要作用的，分别是细胞色素P450同工酶（CYPs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）。

CYPs既可以帮助药物形成易于排出体外的代谢产物，又可以帮助那些药物前体顺利转化为活性药物。这一方面的典型例子，是被广泛用于预防心脏病发作的抗血小板药物氯吡格雷—本身不具有任何活性，但在口服后30～60分种内，到达肝脏的氯吡格雷便会被多种CYPs（最主要的是CYP2C19）“加工”，加工后的产物会直接进入血液循环，快速有效地干扰血小板聚集过程，从而起到预防心脏病的效果。而UGTs在很长一段时间内都曾被人忽视，但近些年的研究发现，它同样负责相当多一部分药物的代谢过程，而且和肝脏对有机毒物的解毒能力密切相关。

代谢酶的“游戏规则”

正如同贯穿城市的道路受交通规则管控一样，代谢酶对药物的代谢过程，同样受一定的规则约束。药物代谢的复杂之处在于，代谢酶本身极容易受到外来物质（如患者同时服用的其他药物，甚至是食物）或是遗传因素的影响，而这种影响的直接“受害者”，就是依赖于此种代谢酶得以代谢的药物了。一般而言，与代谢酶有关的物质，可以分为如下三类：

底物：

我们在学习化学或是生物学的时候，已经接触过“底物”这个词。在药物代谢中，底物是指那些需要经过特定酶代谢，从而变成活性药物或排出体外的物质。

值得一提的是，同一种酶的不同底物之间存在竞争关系，假若同时服用了两种属于同一种酶底物的药物，就会出现“僧多粥少”的情况——其中一种较为“霸道”的药物可以把代谢酶占为己有，而另一种药物只能望“酶”兴叹。

抑制剂：

倘若一种物质在体内可以妨碍某种代谢酶参与其他药物的代谢，那么我们就可以把它称为该种代谢酶的抑制剂。有趣的是，绝大多数代谢酶的抑制剂，恰好是它自身的底物，它抑制酶的活性主要是因为会和其他通过此酶代谢的物质“抢饭碗”。而竞争中的失败者，则只能在血浆中继续等待代谢酶重新接受它，这对那些依靠代谢酶排出体外的药物，会造成蓄积现象，导致血液内药物的浓度上升。而对那些依靠代谢酶活化的药物，则会导致药物发挥作用的时间延迟，甚至是作用减弱（因为药物前体本身也可被代谢，没来得及活化的前体，很可能会直接被代谢酶“抓走”而排出体外）。

这种相互作用有时会十分恐怖，例如抗真菌药伏立康唑是CYP3A4的强抑制剂（和底物），至于它强到什么程度，某些奇葩的用药可以达到1014%的利用度，药物在体内的最高浓度则暴增了556%。如此惊人的相互作用，无疑会引起极其严重的药物不良反应。更何况，有很多药物的治疗窗（药物发挥效果但不至于中毒的剂量范围，关于此概念，可翻阅本刊2014年6月刊《“纯天然”背后的健康风险》）本身就窄得吓人，一旦被酶抑制剂所干扰，后果可想而知。

诱导剂：

对照着前面关于抑制剂的概念，倘若一种物质在体内可以促进某种代谢酶参与其他药物的代谢，那它就可以称为该种代谢酶的诱导剂。酶诱导剂一般和代谢酶本身的关系不是很大，但却可以加速这种酶的工作。这听起来不错，可实际上并非如此。对于那些通过代谢酶进行代谢的药物而言，代谢酶被加速，也意味着它在体内会较以前停留更短时间，随后便被代谢酶转为代谢产物排出体外。这一点反映在药物的代谢指标上，就是药物的半衰期（浓度在体内衰减一半的时间）、生物利用度和体内的最高浓度同时大幅下降。

药学界最为出名的诱导剂，莫过于著名抗结核药物利福平，与利福平同时使用的其他药物往往无故“中枪”。例如前面提到过的抗真菌药伏立康唑，当它和利福平同时服用时，它的生物利用度会骤减96%，药物在体内的最高浓度则骤减93%。加上伏立康唑价格昂贵（数百元一片），可以毫不夸张地说，一天吃进去上千元的药，结果在到了病灶之前，就被利福平挥霍掉了。

其实上述这些药物与药物的相互作用，医生们一般不会把它看成太大的威胁，毕竟药品说明书上就会标记这些相互作用，用药时完全可以提前错开具有相互作用的药物。可医生们防得住药片，却很难防得住患者的嘴。例如西柚和它的果汁，就是效果较强的CYP3A和CYP1A家族抑制剂。很多患者往往会忽略掉这点，而把西柚汁与通过这些酶代谢的药物同时服用，结果酿成大错。

在国外的一家医院，医生们为治疗一位83岁老人的心律失常，给她注射了胺碘酮（一种治疗心律失常的药物，也是CYP3A的底物），万万没想到的是，几分钟后老人就出现了严重的心律失常（该药过量的表现），险些因此丧命。医生们随后在给老人查房时，发现了这次事件的罪魁祸首—西柚汁。原来，老人一向有喝西柚汁的习惯，平均每天要喝1.5升，正是西柚汁抑制了药物的代谢，导致老人出现药物过量。

药物相互作用，也能造福患者

从上面的描述来看，药物之间的相互作用，往往都会造成严重的不良反应，或是降低药物的疗效，看起来似乎都不是什么好事。不过“塞翁失马，焉知非福”，医生们在摸清楚了代谢酶的“脾气”之后，也开始利用相互作用来造福患者。下面的两个经典事件中，药物相互作用反而帮助患者得到了更好的治疗。

我们都知道，被誉为“鸡尾酒疗法”的高效抗逆转录病毒疗法（HAART），可以帮助HIV感染者重建免疫系统，大幅延长生存期。而这一疗法的关键，则是联合应用多种抗病毒药物进行治疗，其中关键的一类，是能阻止病毒产生感染性后代的蛋白酶抑制剂（PIs）。可惜的是，人们发明的PIs中，很多药物的生物利用度极其可怜（不到4%），使得口服药物的效果不佳。而在如今，医生们可以用一种巧妙的方法，来大幅改善这种药物的吸收，那就是使用代谢酶抑制剂。绝大多数PIs均通过CYP3A代谢，而小剂量的利托那韦（也是PIs）或考比司他（专职代谢酶抑制剂）可以有效地抑制CYP3A，大幅提高PIs的生物利用度，从而有效地改善HAART疗法的效果。这一效应被称为“增效”疗法，在大多数国家的HIV治疗工作中，发挥了无可替代的作用。

而对器官移植受者而言，“增效”疗法也有它的用武之地。器官移植后，患者需要长期服用抗排斥药物，以预防排斥反应。但有些抗排斥药物的费用较高，一些贫困家庭难以承担长期的高额药费。中国的移植医生们则发明了一个近乎完美的解决方案，利用西柚汁抑制CYPs，为抗排斥药物“增效”，而西柚汁的抑制效应，可以通过常规的血药浓度监测来轻松控制。这样一来，患者往往能够节省50%以上的抗排斥药物费用，而不会导致药效不足或是药物过量的情况。