二甲双胍联合西格列汀或格列美脲对2型糖尿病血糖波动和氧化应激的影响

刘福平，张星光，陈彬（北京军区总医院 内分泌科，北京 100700）

二甲双胍联合西格列汀或格列美脲对2型糖尿病血糖波动和氧化应激的影响

刘福平，张星光，陈彬
（北京军区总医院 内分泌科，北京 100700）

目的探讨2型糖尿病用二甲双胍控制不佳时分别联合西格列汀或格列美脲治疗对血糖波动和氧化应激的影响。方法46例经二甲双胍片治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随机联合西格列汀（S组）或格列美脲（G组）继续治疗12周。观察治疗后2组以及2组间的血糖水平、血糖波动，氧化应激和安全性。结果两组治疗后HbA1c、FBG、2 h PG均显著下降（P＜0.05），两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组治疗后血糖波动幅度和3-NT水平均显著下降（P＜0.05），S组的血糖波动幅度和3-NT水平显著低于G组（P＜0.05）。治疗后仅S组CRP水平显著下降（P＜0.05），S组体重指数和总体不良反应也显著低于G组（P＜0.05）。结论单用二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者，联合西格列汀比联合格列美脲能更有效地降低血糖波动，降低氧化应激和炎症因子水平，减少不良反应。

2型糖尿病；西格列汀；格列美脲；血糖波动；氧化应激

糖尿病治疗的主要目标是防治微血管和大血管的各种慢性并发症。糖尿病慢性并发症的发生发展与血糖、血脂、血压、凝血功能异常等多种危险因素的作用有关［1］。血糖的危害包括持续高血糖水平和血糖水平波动的影响。血糖波动导致糖尿病慢性并发症发生的重要机理是启动氧化应激反应［2］。有随机双盲多中心临床研究证实单用盐酸二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者，联合西格列汀或格列美脲，2组降低血糖的作用类似［3］，但是两种不同的联合方案对血糖波动和氧化应激水平的作用是否一致有待探讨。本研究将观察盐酸二甲双胍联合西格列汀或格列美脲对2型糖尿病血糖波动和氧化应激的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取本院2013年5月-2014年6月就诊的2型糖尿病患者。①研究对象入选标准：根据1999年WHO制定的糖尿病诊断标准确诊的2型糖尿病患者。糖化血红蛋白值在7.0%～9.0%之间，1周内空腹血糖值在8.0～11.0 mmol/L之间者，试验前已使用二甲双胍片0.5 mg，3次/d，病情稳定至少1个月。②排除标准：有严重糖尿病并发症以及已知对观察药物有过敏或禁忌症者。

1.2方法

采取随机、开放、平行对照研究。46例符合入组条件的2型糖尿病患者，按1:1的比例随机分配在西格列汀组（S组）和格列美脲组（G组）观察治疗12周，两组观察前所用盐酸二甲双胍于试验中继续使用，剂量、用法保持不变。S组每日加服磷酸西格列汀100 mg。G组每日加服格列美脲2～6 mg，空腹血糖9.0mmol/L以下患者格列美脲起始剂量每日1 mg，空腹血糖9.0 mmol/L以上起始剂量每日2 mg；患者用强生血糖仪监测血糖，每周调整1次格列美脲用量，空腹血糖仍然在7.0 mmol/L以上者增加格列美脲1～2 mg，如果出现低血糖即时减少格列美脲1～2 mg，格列美脲用量在3周内调整稳定。治疗前后检测患者体重、糖化血红蛋白（HbAlc），血3-硝基酪氨酸（3-Nitrotyrosine，3-NT），C-反应蛋白（CRP）；每4周测定1次空腹血糖（FBG）和餐后2h血糖（2 h PG），分别于治疗前和治疗后用美敦力CGMS监测血糖，用CGMS Software 3.0专用分析软件处理相关数据，以平均血糖波动（MAGE）作为血糖波动水平的参数。采用全自动生化分析仪Beckman-CX4测定血糖和血生化，用Multiskan Ascent ELLSA方法测定3-NT和CRP，DCA 2000测定仪检测HbAlc。

1.3统计学方法

采用SPSS 15.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，基线状况和不良反应按全分析集（FAS）进行统计学处理。组间比较用独立t检验；计数资料以百分率（%）表示，两组间比较用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　两组患者治疗前基线状况比较 （%，x±s）

2　结果

2.1两组患者治疗前基线状况比较

两组患者性别、年龄、病程以及合并症等方面基本匹配。治疗前两组体重指数、HbA1c、FBG、血糖波幅、2 h PG，以及3-NT和CRP等基线状况比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。磷酸西格列汀组22例完成观察，格列美脲组21例完成观察，患者平均每日格列美脲用量为2.5 mg/d。

2.2两组治疗前后以及治疗后组间血糖水平、血糖波动幅度和氧化应激比较

两组治疗12周前后以及治疗后两组间的疗效比较。符合方案集纳入统计学分析的S组有22例，G组有21例。两组治疗后HbA1c、FBG、2 h PG均呈现明显下降，但治疗后2组间比较HbA1c、FBG、2 h PG的变化差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

两组治疗后血糖波动幅度较治疗前均显著下降，而且治疗后S组的血糖波动幅度显著低于G组（P=0.0011）。3-NT水平治疗后两组均显著下降，但S组的下降幅度显著优于G组，差异有统计学意义（P=0.0327）。治疗前后比较仅S组CRP显著下降，与G组相比较治疗后S组CRP的下降呈明显差异（P=0.0304），见表3。

2.3两组治疗12周后的安全性比较

治疗12周后S组有1例有上腹不适，恶心，1例共发生2次低血糖，无严重低血糖发生，体重指数较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（P=0.273），自然脱失1例，无1例因不良反应退出。G组1例过敏性皮疹，1例头痛，2例上腹不适，4例共发生7次低血糖，其中1例因低血糖退出，自然脱落1例。治疗后S组低血糖发生率低于G组（P＞0.05），G组体重指数有所增加，而S组略有降低，差异均无统计学意义（P＞0.05），但治疗后两组间比较体质量指数（P=0.037）和总体不良反应率有明显差异（P=0.032），见表4。

表2　两组治疗前后以及治疗后组间血糖水平比较

表2　两组治疗前后以及治疗后组间血糖水平比较

组别　HbA1c/%治疗前　治疗后　　治疗后FBG/（mmol/L）治疗前2 h PG/（mmol/L）治疗前　　治疗后S组（n=22）　7.6±0.79　7.04±0.73　8.3±1.8　7.2±1.5　13.5±4.4　8.3±2.2前后比较　P=0.019　P=0.033　P=0.000 G组（n=21）　7.6±0.77　6.83±0.87　8.2±2.0　6.8±1.6　13.3±4.6　9.1±3.1前后比较　P=0.006　P=0.016　P=0.001治疗后组间比较　P=0.395　P=0.402　P=0.340

表3　两组治疗前后以及治疗后组间血糖波动幅度和氧化应激比较

表3　两组治疗前后以及治疗后组间血糖波动幅度和氧化应激比较

组别　MAGE/（mmol/L）　3-NT/（nmol/L）　CRP/（mg/L）治疗前　　治疗前　　治疗前　　治疗后S组（n=22）　3.72±1.20　2.35±0.43　111.4±10.3　98.7±8.9　4.46±1.72　3.18±1.13前后比较　P=0.000　P=0.000　P=0.006 G组（n=21）　3.69±1.25　2.86±0.52　111.7±10.2　104.8±9.2　4.38±1.82　3.97±1.18前后比较　P=0.008　P=0.027　P=0.391治疗后组间比较　P=0.001　P=0.033　P=0.030治疗后　治疗后

表4　治疗后组间的安全性比较

表4　治疗后组间的安全性比较　

组别　　体重指数　　低血糖发生率/%总体不良反应/%治疗前　　治疗后S组（n=23）　27.4±3.6　26.3±3.1　4.3　8.7前后比较　P=0.273 G组（n=23）　27.6±3.9　28.3±4.2　17.4　34.8前后比较　P=0.432治疗后组间比较　P=0.037　P=0.149　P=0.032

3　讨论

2型糖尿病血管病变的发生除与血糖水平相关外，血糖波动可能是更重要的危险因素［4］。因此，临床选择降血糖治疗方案时不仅要看控制血糖水平的效果，还要考虑对血糖波动的调节作用。2型糖尿病患者随着病程的进展多数需要多种药物联合治疗。磷酸西格列汀是最早在中国临床应用的DPPⅣ抑制剂，具有血糖依赖性胰岛α和β细胞调节作用。临床研究发现，盐酸二甲双胍联合磷酸西格列汀控制血糖水平的疗效与联合磺脲类药物如格列美脲和格列吡嗪类似，并且低血糖等不良反应更低［3］。本研究结果与报道一致，对于单用盐酸二甲双胍控制不佳，HbA1c＜8%的2型糖尿病患者，联合磷酸西格列汀控制血糖水平的效果与联合格列美脲相比较差异无统计学意义，但是本研究进一步发现联合磷酸西格列汀降低血糖波动幅度显著优于联合格列美脲，而且低血糖反应，体重增加和总体不良反应也低于后者。

氧化应激和炎症反应是2型糖尿病各种血管并发症发生和发展的重要机制之一。然而血糖波动对于诱发氧化应激和炎症反应的作用比持续高血糖的作用更大［4］。3-NT是反映体内氧化应激状态重要的标记物之一，在高血糖的环境中，ONOO-、H2O2、·OH以及NO等物质的生成明显增多，进而促使体内3-NT的生成明显增多，而增多的3-NT可以直接引起细胞内蛋白质及酶变性、并使体内多种炎症因子产生增加［5］。CRP是公认的代表体内炎症反应的标志物，其水平的升高与2型糖尿病血管并发症的发生和发展具有显著相关性［6］。本研究结果显示，S组与G组控制血糖水平无明显差异，但S组减少血糖波动幅度显著优于G组，同时显现在降低氧化应激因子3-NT和炎症反应标志物CRP的效应也优于G组，进一步证实减少血糖波动的重要性。本研究结果表明，对于单用盐酸二甲双胍控制不佳，HbA1c低于8%的2型糖尿病患者，联合磷酸西格列汀比联合格列美脲能更加全面地控制血糖，降低血管并发症危险因素氧化应激物质和炎症因子的水平。

［1］STRATTONIM，ADKER AI，NEIL HA，et al.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes（UKPDS 35）:prospective observational study［J］. BMJ，2000，321（7258）:405-412.

［2］MONNIER L，MAS E，GINET C，et al.Activation of oxidative stress by acute fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295（14）:1681-1687.

［3］ARECHAVALETA R，SECK T，CHEN Y，et al.Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin nomotherapy:a randomized，double-blind，non-inferiority trial［J］.Diabetes，Obesity and metabolism，2011，13（2）:160-168.

［4］CHEN XM，ZHANG Y，SHEN XP，et al.Correlation between glucose fluctuations and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，90（1）:95-99.

［5］CERIELLO A.The Hyperglycemia-induced“Metabolory”:The New Challenge for the Prevention of CVD in Diabetes［J］.Rev Esp Cardiol，2008，8（Suppl C）:11-17.

［6］PRAVENEC M，KAJIYA T，ZÍDEK V，et al.Effects of human C-reactive protein on pathogenesis of features of the metabolic syndrome［J］.Hypertension，2011，57（4）:731-737.

（张西倩 编辑）

Effect of Metformin combined with Sitagliptin or Glimepiride on blood glucose variability and oxidative stress markers in patients with type 2 diabetes mellitus

Fu-ping LIU，Xing-guang ZHANG，Bin CHEN
（Department of Endocrinology，the General Hospital of Beijing Military Command，Beijing 100700，P.R.China）

【Objective】To evaluate the efficacy of Sitagliptin or Glimepiride on glucose fluctuations and changes in blood inflammatory and oxidative stress markers for the patients of type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control by Metformin monotherapy.【Methods】A total of 46 patients with type 2 diabetes mellitus were randomized to receive Sitagliptin（S group）or Glimepiride（G group）for 12 weeks.HbA1c，FBG，2-h PG，glucose fluctuations，3-NT，CRP and safety after treatment were assessed in both groups and compared between the groups.【Results】The levels of HbA1c，FBG and 2-h PG after treatment were remarkably decreased in both groups（P＜0.05），and were not different between the groups（P＞0.05）.The glucose fluctuations and 3-NT level were significantly reduced in both groups after therapy（P＜0.05），and they were lower in the S group than in the G group（P＜0.05）.The level of CRP was markedly lowered only in the S group after therapy（P＜0.05）.The BMI and incidence of total adverse reactions in the S group were lower than those in the G group（P＜0.05）.【Conclusions】The efficacy of Metformin combined with Sitagliptin on glucose fluctuations，changes in blood inflammatory and oxidative stress markers and safety is superior to the efficacy of Metformin combined with Glimepiride.

type 2 diabetes mellitus；Sitagliptin；Glimepiride；glucose fluctuation；oxidative stress

R587.1

B

1005-8982（2015）33-0071-04

2015-03-31