黑逍遥散联合肾四味对他莫昔芬治疗乳腺癌所致类更年期症状患者临床指标及生活质量的影响研究

付烊 运强 朱学明#

1襄阳市中医院肿瘤科，湖北襄阳441000

2湖北中医药大学附属襄阳医院检验科，湖北襄阳441000

黑逍遥散联合肾四味对他莫昔芬治疗乳腺癌所致类更年期症状患者临床指标及生活质量的影响研究

付烊1运强2朱学明1#

1襄阳市中医院肿瘤科，湖北襄阳441000

2湖北中医药大学附属襄阳医院检验科，湖北襄阳441000

目的 探讨黑逍遥散联合肾四味对他莫昔芬治疗乳腺癌所致类更年期症状患者的影响。方法 使用随机数字表法将60例乳腺癌伴类更年期症状的患者分为对照组和观察组，每组各30例。对照组患者接受内分泌治疗及口服维生素B1、B6、谷维素，观察组患者接受内分泌治疗及黑逍遥散及肾四味加减。持续治疗4个月后对比两组患者治疗前、治疗2个月和治疗4个月时的性激素水平（雌二醇、卵泡刺激素、垂体泌乳素、黄体生成素）、血清肿瘤标志物（CA15-3和CA125）水平及治疗前后的生活质量。结果 两组患者各观察时点的性激素水平及血清肿瘤标志物水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组与对照组的总体健康状况评分（80.15±8.96 vs 45.69±11.24）、功能评分（55.25±11.78 vs 36.85±10.29）、症状及经济状态评分（40.14±17.58 vs 65.87±12.96）相比，观察组均优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 黑逍遥散联合肾四味可有效改善经他莫昔芬治疗后伴有类更年期乳腺癌患者的生活质量，对其性激素及肿瘤标志物水平并无影响。

乳腺癌；类更年期；他莫昔芬；中药

Oncol Prog,2015,13(5)

乳腺癌现已成为我国发病率最高的妇科恶性肿瘤疾病，他莫昔芬作为雌激素受体拮抗剂的代表药物之一，是目前治疗乳腺癌的重要药物，特别是针对乳腺癌术后、放疗和化疗结束后的患者，对于雌激素受体（ER）、孕激素（PR）阳性的患者，则需进一步接受雌激素拮抗剂治疗[1-2]。而他莫昔芬中的抗雌激素和弱雌激素作用可影响患者体内激素水平，导致患者体内雌激素水平的下降，出现一系列类更年期综合征的症状，如心烦易怒、潮热盗汗、神疲乏力、心情抑郁、失眠、记忆力下降、肌肉关节酸痛、月经失调等，严重影响着乳腺癌患者术后的生活质量[3]。本研究以中医基础理论为基础，通过辨证论治并运用黑逍遥散联合肾四味对该类患者进行治疗，并与常规治疗进行比较分析，旨在为他莫昔芬治疗乳腺癌所致类更年期症状患者提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取襄阳市中医院2012年4月至2014年2月收治的60例乳腺癌伴类更年期症状的患者为研究对象，纳入标准：①符合中国抗癌协会编著的《新编常见恶性肿瘤诊疗规范》中乳腺癌和更年期综合征诊断标准，即ER、PR阳性的乳腺癌患者，他莫昔芬治疗＞3个月且正在使用，临床可见心烦易怒、潮热盗汗、神疲乏力、心情抑郁、失眠、记忆力下降、肌肉关节酸痛、月经失调等症状；②已完成手术、化疗或放疗，且治疗前月经正常，无肿瘤复发或转移证据；③卡氏评分≥60分，预计存活时间＞3个月。排除标准：①曾使用芳香化酶抑制剂治疗的患者；②正在接受曲妥珠单抗靶向治疗的患者；③伴有精神病、严重妇科疾病、心脑血管疾病、脏腑功能障碍及其他严重内科疾病的患者。将符合上述纳排标准的患者使用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各30例。观察组患者年龄30～65岁，平均年龄（50.12±4.34）岁，病程12～24个月，平均病程（18.12±3.98）个月，平均卡氏评分（72.13±5.11）分，他莫昔芬治疗时间2.5～5年，平均治疗时间（3.33±0.75）年，病情严重程度：轻度7例，中度15例，重度8例。对照组患者年龄33～68岁，平均年龄（52.09±3.95）岁，病程15～27个月，平均病程（18.72±4.12）个月，平均卡氏评分（73.02±5.09）分，他莫昔芬治疗时间2～5年，平均治疗时间（3.24±0.72）年，病情严重程度：轻度6例，中度18例，重度6例。两组患者在年龄、病程、平均卡式评分及他莫昔芬治疗时间和病情严重程度的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均继续给予他莫昔芬治疗（口服），每次10mg，每日2次。在此基础上对照组患者口服维生素B110mg，每日3次，维生素B610mg，每日2次，谷维素10mg，每日3次。观察组患者则给予中药黑逍遥散及肾四味加减，药物组成：柴胡15 g，白芍15 g，当归12 g，白术12 g，茯苓20 g，甘草10 g，熟地12 g，枸杞子12 g，菟丝子12 g，淫羊藿12 g，补骨脂12 g，夜交藤12 g，若患者热象明显则加丹皮10 g，栀子10 g，若汗多则加煅龙牡30 g，心悸加丹参15 g，失眠加酸枣仁30 g、远志10 g，头痛加白芷10 g、天麻10 g，疲乏无力加太子参30 g、黄芪20 g。以水煎服，每日一剂，分3次温服。两组患者均持续治疗4个月。

1.2.2 观察指标 对两组患者治疗前、治疗2个月和治疗4个月时的雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、垂体泌乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）等性激素水平、血清肿瘤标志物CA15-3和CA125检测结果及治疗后的生活质量进行比较分析。其中生活质量评定采用中文版EORTC QLQC30量表，其内容包括1个总体健康状况量表、5个功能量表和9个反映症状及经济状况量表共15个领域30个条目。将各领域条目得分相加除以该领域的条目数即为该领域的初始分（raw score，RS），而标准分（standard score，SS）=[1（-RS-1）/得分全距]×100，满分为0～100分。总体健康状况量表和功能量表得分越高表明患者状况越好，症状及经济状态量表得分越高则表明问题越严重。

表1 两组患者不同时点的激素水平检测结果比较（±s）

表1 两组患者不同时点的激素水平检测结果比较（±s）

组别观察组对照组E2（pmol/L）治疗前40.13±2.12 41.09±2.51治疗2个月41.02±2.23 40.97±2.34治疗4个月40.82±2.17 42.13±2.57 FSH（U/L）治疗前68.42±4.67 69.29±5.01治疗2个月68.21±4.72 68.93±4.78治疗4个月67.68±3.11 68.62±4.22 PRL（ng/m l）治疗前18.82±3.45 18.79±3.51治疗2个月18.29±2.96 18.98±3.02治疗4个月18.34±2.48 18.87±2.85 LH（m IU/m l）治疗前40.83±4.18 39.96±4.15治疗2个月40.75±3.96 40.04±4.01治疗4个月40.77±4.15 39.67±3.81

1.3 统计学方法

采用SPSS 10.0软件包进行数据统计分析；计数资料两组间比较采用χ2检验；计量资料治疗前后比较用配对t检验，组间比较采用方差分析。P＞0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时点的性激素水平检测结果

分别于治疗前、治疗2个月和治疗4个月时对两组患者的E2、FSH、PRL和LH水平进行检测，比较结果显示，各时点两组间及治疗前后的E2、FSH、PRL和LH水平差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

2.2 两组患者不同时点的血清肿瘤标志物检测结果

将两组患者治疗前、治疗2个月及治疗4个月的血清肿瘤标志物CA15-3和CA125的检测结果进行比较，结果显示两组间及治疗前后CA15-3和CA125水平差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

2.3 两组患者治疗后生活质量评定结果比较

分别于治疗前和治疗4个月后对两组患者进行生活质量评定，并对各子量表的平均分进行比较分析，结果显示：治疗前两组的各生活质量评价指标差异无统计学意义（P＞0.05），治疗4个月后观察组的总体健康状况、功能及症状和经济状态评分比对照组及同组治疗前均有改善，差异具有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

3 讨论

他莫昔芬治疗乳腺癌患者所致类更年期症状是由于患者应用他莫昔芬治疗后引起体内性激素分泌不足，使患者出现心烦易怒、潮热盗汗、神疲乏力、心情抑郁、失眠及性欲下降等类似更年期的临床症状，这与传统更年期综合征的病因、病机有所不同，因此对该类疾病国内外尚无统一正式命名，故暂命名为“类更年期综合征”[6-8]。现代医学对于该类疾病的治疗主要以对症治疗和激素替代治疗为主，由于乳腺癌为激素依赖性肿瘤，长期的激素替代治疗可加速乳腺癌的发生发展，因此他莫昔芬治疗仅限于ER、PR为阳性的患者。但他莫昔芬导致的不良反应常使患者自行停药[9]。而长期的临床观察显示，西方医学在类更年期综合征的一般对症治疗方面，疗效甚微，因此该病症仍然是乳腺癌术后及放化疗后治疗的难点。

中医理论认为，他莫昔芬治疗乳腺癌导致类更年期综合征的临床症状属于“郁证”“脏躁”“月经不调”“百合病”“不寐”等中医病证范畴，其病机与肾、肝、心三脏关系较为密切。其中“肾气衰，则天葵竭”，临床则表现为月经失调；“肝失濡养”，可导致阴阳失调，临床则可表现出心情抑郁或心烦易怒、月经不调等症状；“心肾不交”则可出现心绪不宁、焦虑猜疑、记忆力下降、失眠多梦等症状。乳腺癌患者经手术、放疗、化疗治疗后，阴精日益亏耗及他莫昔芬的抗雌激素作用，致使肾气盛衰和肝脏疏泄功能失调，从而出现上述类更年期综合征症状。

表2 两组患者不同时点的血清肿瘤标志物水平检测结果比较（±s）

表2 两组患者不同时点的血清肿瘤标志物水平检测结果比较（±s）

组别观察组对照组CA15-3（U/m l）CA125（U/m l）治疗前34.35±10.12 32.79±10.03治疗2个月33.72±9.97 33.16±10.1治疗4个月34.13±10.06 32.98±9.98治疗前28.93±15.79 29.75±16.03治疗2个月29.14±16.02 29.69±15.97治疗4个月29.03±15.88 28.99±16.01

根据上述临床理论研究，本研究以疏肝益肾、宁心安神为治疗原则，运用黑逍遥散及肾四味化裁治疗这类类更年期综合征患者，方中以柴胡、白芍、当归疏肝养阴，熟地、枸杞子、菟丝子、淫羊藿、补骨脂补肾益气，辅以白术、茯苓、甘草健脾燥湿，提高机体免疫力，佐以夜交藤养心安神，诸药合用共奏调理肝、肾、心、脾之功。在接受治疗前，观察组和对照组患者的总体健康状况评分、功能评分、症状和经济状态评分间的差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗4个月后对照组的功能评分、症状及经济状态评分这两项评分较治疗前均有改善（P＜0.05），提示对照组的常规治疗对患者的部分生活治疗有改善作用。观察组的总体健康状况评分、功能评分、症状及经济状态评分这三项评分较治疗前均有改善（P＜0.05），提示黑逍遥散及肾四味化裁治疗可以改善患者的生活质量。本研究数据显示，治疗4个月后，与对照组相比观察组的总体健康状况、功能、症状和经济状态评分均有改善，提示中医辨证方法在治疗类更年期综合征方面较常规治疗更具合理性和可用性，值得进一步研究。与此同时，基于对黑逍遥散及肾四味化裁安全性的考虑，本研究在治疗过程中观察了患者雌激素、卵泡刺激素及对乳腺癌具有特异性的癌症标志物CA15-3、CA125水平的变化，结果显示，无论各观察时点的各指标数据的组内比较还是组间比较，该治疗方式同对照组的常规治疗一样，并不会对上述各指标水平造成影响。

表3 两组患者治疗前后的生活质量评定结果比较（±s）

表3 两组患者治疗前后的生活质量评定结果比较（±s）

注：a与同组治疗前相比，P＜0.05；b与对照组治疗后相比，P＜0.05

组别对照组观察组总体健康状况治疗前43.57±10.69 41.36±10.23功能治疗4个月45.69±11.24 80.15±8.96a,b治疗前33.21±10.95 31.58±10.34 治疗4个月36.85±10.29a 55.25±11.78a,b症状和经济状态治疗前69.17±13.02 68.75±12.86治疗4个月65.87±12.96a 40.14±17.58a,b

因此，黑逍遥散及肾四味化裁治疗乳腺癌患者使用他莫昔芬所致的类更年期综合征安全可靠，可改善患者的生活质量，提高临床疗效，推荐应用于伴类更年期综合征的乳腺癌患者。

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Influencesof Heixiaoyao San combinedw ith Shensiweion clinicalmeasuresand quality of life in breastcancer patientsw ithmenopausal-like symptoms induced by tamoxifen

FU Yang1YUN Qiang2ZHU Xue-m ing1#
1Departmengtof Oncology,Xiangyang Hospitalof TraditionalChineseMedicine,Xiangyang 441000,Hubei,China
2Clinical Laboratory,Xiangyang Hospital A ffiliated to HubeiUniversity of ChineseMedicine,Xiangyang 441000,Hubei,China

Objective To study the clinical efficacy of Heixiaoyao San in breast cancer patients w ithmenopausallike symptoms induced by tamoxifen treatment.Method 60 cases of breast cancer patients w ith menopausal-like symptoms were included in this study and were random ized into control group and observation group,w ith 30 cases in each.The patients of control group were given oral vitam in B1,B6and oryzanol,while observation group was adm inistered w ith Chinesemedicine of Heixiaoyao San combined w ith Shensiwei,the estrogen levels(estradiol,follicle stimulating hormone,pituitary prolactin,luteinizing hormone)and serum tumormarkers(CA15-3,CA125),as well as quality of life were measured before treatment,and after 2-month and 4-month treatment.Result The levels of all estrogen levels at each time point of both groups were similar(P＞0.05).As for the quality of life,the overall health status score(80.15±8.96 vs 45.69±11.24),function score(55.25±11.78 vs 36.85±10.29),symptoms and financial bur-den score(55.25±11.78 vs 36.85±10.29)were all higher in the observation group compared w ith the control group, and the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion Heixiaoyao San combined w ith Shensiwei effectively improves the quality of life for breast cancer patients w ith menopausal-like symptoms,but has no influence on levels of estrogen and tumormarkers.

breast cancer;menopausal-like;tamoxifen;traditional Chinesemedicine

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.18

#通信作者（corresponding author），e-mail：yjmman@126.com

2014-10-20）