乙酰丙酮锆催化乙丙交酯开环共聚的工艺研究

姜诚，崔爱军，姜海建，孙政，陈群

（常州大学江苏省精细石油化工重点实验室，江苏 常州 213164）

聚乙丙交酯（PLGA）由于具有良好的生物相容性、力学性能和加工性能，在药物控释、可吸收缝合线和组织工程等诸多领域得到越来越广泛的应用[1]。众所周知，开环聚合法能够得到高分子量的聚合物[2-3]。锡盐类化合物特别是辛酸亚锡[Sn(Oct)2]的催化活性最高，应用最广，但是由于锡盐普遍具有较高的细胞毒性且最终不可能完全从聚合产物中除去而倍受争议[4-6]，这些有毒金属离子会随着材料在体内的降解而逐渐沉积，慢慢渗透到人体血液循环中，从而产生不同程度的毒副作用[7]。因此，人们就尝试采用一些更加低毒的金属催化剂，如锂、锌、铁、钙、钾、铋等化合物[8]，降低PLGA 材料的毒性具有重要的意义。

目前，许多国家允许在药物和化妆品中使用锆类化合物（例如美国的FDA）。然而，这类化合物却很少应用于催化环酯的开环聚合中，Dobrzynski等[9]报道了以乙酰丙酮锆[Zr(Acac)4]引发乙交酯、丙交酯和己内酯的开环共聚，实验证明[Zr(Acac)4]是一种极具潜力的有效催化剂，但关于它的催化机理以及在含羟基化合物存在下的催化聚合行为还有待深入研究。本文以乙酰丙酮锆[Zr(Acac)4]为催化剂，采用本体封管聚合方法进行乙交酯和丙交酯的开环共聚，详细考察了催化剂用量、聚合温度、聚合时间和交酯比例对聚合反应的影响，并对共聚物的结构性能作了相关表征。

1 实验部分

1.1 主要试剂与原料

乙交酯（GA，自制，纯度大于99.5%），L-丙交酯（L-LA，自制，纯度大于99.5%），乙酰丙酮锆（AR，阿拉丁），辛酸亚锡（AR，国药集团化学试剂有限公司），乙酸乙酯（AR，国药集团化学试剂有限公司），六氟异丙醇（HFIP，色谱纯），其他试剂为分析纯。

1.2 PLGA 聚合物的合成

（1）交酯的制备与提纯 将乙醇酸加入到装有蒸馏装置的四口烧瓶中，加热升温至120℃，并保持反应体系中的真空度，脱除反应生成的水。待没有水蒸出后，升温至250℃，增大体系真空度，蒸气遇空气冷凝为淡黄色液体流出即为乙交酯粗品。将粗品用乙酸乙酯三次重结晶提纯，过滤、真空干燥后保存待用。同理将L-乳酸加入到装有蒸馏装置的三口烧瓶中，加热升温至120℃，并保持反应体系中的真空度，脱除反应生成的水。待没有水蒸出后，升温至180℃，增大体系真空度，蒸气遇空气冷凝为白色液体流出即为丙交酯粗品。将粗品用乙酸乙酯三次重结晶提纯，过滤、真空干燥后保存 待用。

（2）聚合物的合成 本体聚合反应在常压、N2保护下进行。将乙交酯、L-丙交酯和催化剂按一定比例研磨混匀后倒入不锈钢反应釜中，升温至160℃，搅拌下反应6h。反应结束后待产物冷却将得到的PLGA 块状物粉碎，抽真空30min，以除去未反应的单体和少量低聚物。PLGA 的合成路线见图1。

图1 PLGA 的合成路线

1.3 聚合物性能表征

1.3.1 结构表征

1H NMR 采用瑞士Bruker 公司的AVANCE III核磁共振仪测定聚合物结构，共振频率500MHz，5mm 样品管，以氘代氯仿（CDCl3）为溶剂，TMS为内标测定，样品浓度约为10mg/mL。

1.3.2 差示扫描量热分析（DSC）

差示扫描量热仪（Pyris1 DSC 美国 Perkin Elmer），N2流速40mL/min，升温速率为10℃/min，测试温度为30～200℃，在200℃保持1.0 min，然后以10℃/min 降温到30℃。

1.3.3 热重分析（TG）

采用TG/DTA6300 热重差热综合热分析仪，氮气气氛，升温速率10℃/min，测温范围40～600℃。

1.3.4 X 射线粉末衍射（XRD）

X 光衍射仪（D/max 2500PC，日本理学），管电压 40kV，电流100mA，狭缝 DS=SS=1°，RS=0.3mm，扫描速度10°/min 铜靶，Kα射线，镍滤波片，波长λ=0.15418nm，2θ=6°～ 40°。X 射线图中结晶区域面积与总面积之比定义为结晶度，用公式（1）计算。

式中，Ac为晶峰面积；Aa为非晶峰面积。

1.3.5 分子质量的测定

（1）GPC 测定 聚合物的分子量及其分布采用Waters 515-2410 测定，THF 为流动相，流速为1.0 mL/min，标准样品为聚苯乙烯（PS），检测器温度为30℃。

（2）特性黏度的测定 以六氟异丙醇为溶剂，将聚合物配成0.1g/dL 的溶液，在25℃用乌氏黏度计（内径0.5～0.6mm）分别测定溶剂和聚合物溶液的流出时间t0和t。通过“一点法”公式，计算聚合物的特性黏度。“一点法”的计算公式如式（2）。

式中，[η]为特性黏度；ηr=t/t0为相对黏度；ηsp=ηr-1 为增比黏度；c 为聚合物浓度。

每一个待测液平行测定3 次，前后两次测定的流出时间不能超过0.2s。3 次结果取平均值为待测液流出时间，再利用上式求出其特性黏度。

2 结果与讨论

2.1 催化剂用量对共聚物特性黏度的影响

以乙交酯和L-丙交酯为原料（摩尔比80∶20），乙酰丙酮锆Zr(Acac)4为催化剂，在150℃下开环共聚6h，考察了不同催化剂用量对PLGA 特性黏度[η]的影响，如图2 所示。

图2 催化剂用量对特性黏度的影响

由图2 可知，催化剂Zr(Acac)4质量分数为0.06%时，所得产物特性黏度最大为0.957 dL/g。这是因为当催化剂用量较低时，随着催化剂用量的增加，反应物活性增大，有利于链的增长，聚合物的分子量提高，特性黏度增大。当催化剂用量过多时，与单体形成较多的配位活性中心，使得聚合物分子量停留在较低水平，特性黏度变小。

2.2 聚合温度对共聚物特性黏度的影响

从图3 中可以看出，在相同条件下，温度较低时随着聚合温度的升高特性黏度也增加，因为在Zr(Acac)4催化下升高温度有利于在配位活性中心进行链增长，当温度达到160℃以上至180℃时，可以看出相对分子质量没有明显升高略有下降，且产物颜色越来越深，因为聚合反应本身就是可逆反应，当温度超过临界温度时，解聚速率大于聚合速率，此时反应朝逆方向进行，使得分子量下降。同时高温下聚合物易氧化及发生酯交换等也会导致分子量下降。综上讨论可以看出，聚合温度选取150℃， 可获得分子量较高且颜色较浅的聚合物。

图3 聚合温度对特性黏度的影响

2.3 聚合时间对共聚物特性黏度的影响

以乙交酯和L-丙交酯为原料（摩尔比80∶20），确定催化剂Zr(Acac)4占交酯质量分数为0.06%，聚合温度150℃，考察了不同聚合时间对PLGA 特性黏度[η]的影响，如图4。

图4 聚合时间对特性黏度的影响

由图4 可以看出，PLGA 的特性黏度随着反应时间的延长先逐渐增大，反应至一定时间聚合物的特性黏度达到一个最大值然后开始下降。这是因为随着反应时间的延长，共聚物的特性黏度达到最大后，长时间处于高温下反应体系的氧化和热降解加剧，甚至超过了聚合速率，特性黏度反而下降，同时所得产品的颜色也明显发黄。所以，催化剂Zr(Acac)4占交酯质量分数为0.06%，聚合温度150℃时，反应时间选择6h 可以得到分子量较高品质较好的PLGA 共聚物。

2.4 共聚摩尔比对共聚物特性黏度的影响

为了研究乙交酯、丙交酯二元体系中不同投料组成比对共聚物特性黏度的影响，实验固定反应条件为反应温度150℃，反应时间6h，改变单体投料比进行共聚，产物处理后分别测定了不同投料比聚合得到PLGA 的特性黏度，其结果如图5 所示。

图5 共聚摩尔比对共聚物特性黏度的影响

从乙交酯、丙交酯共聚体系的竞聚率[3]可知，乙交酯的竞聚率更大，丙交酯的共聚倾向相对较弱。因此，在该二元体系中丙交酯的含量的多少必定会对共聚物的分子链产生影响。从图5 可以看出，GA摩尔分数占80%时，PLGA 的特性黏度最大，纯的LA 聚合时产物特性黏度也较大，而GA 摩尔分数接近50%时，PLGA 的特性黏度最小，这与L-LA和GA 熔融共聚反应的机理有关[6]。因为LA 比GA多两个甲基，对等摩尔的分子而言，除了单体反应性的差异之外，对分子量的增加贡献更大，同时由于分子链上多两个侧基，空间位阻更大。当配比小于一定值时，空间位阻表现不明显，聚合较容易，当大于一定值后空间位阻表现的愈加明显，导致聚合反应难度增大使分子量下降。所以当PLGA 中L-LA 或GA 占绝大多数时，共聚物的分子量较高。又因为GA 比L-LA 具有较高的反应活性，故GA占多数时，PLGA 的分子量要比L-LA 占多数时 的高。

2.5 Zr(Acac)4 和Sn(Oct)2 催化活性的比较

向乙交酯和L-丙交酯单体中分别按摩尔比1000∶1 加入Zr(Acac)4和Sn(Oct)2两种催化剂，聚合温度为150℃下所得PLGA 特性黏度如图6 所示。

由图6 可知，在相同摩尔比、相同聚合温度下，虽然Zr(Acac)4催化合成的PLGA 的特性黏度最大值为0.957dL/g，略小于Sn(Oct)2催化合成的PLGA的特性黏度最高值0.984dL/g，但Zr(Acac)4的催化活性却高于Sn(Oct)2，特性黏度达到最高时，Zr(Acac)4所需的时间小于Sn(Oct)2，有效降低了乙、丙交酯聚合反应所需的活化能，加快了反应速率，使反应向着聚合的方向进行。同时也表明，与最常用的催化剂Sn(Oct)2相比，Zr(Acac)4也是一种比较高效的聚酯催化剂，可以制备出较高分子量的 PLGA。

图6 Zr(Acac)4 和Sn(Oct)2 作催化剂时PLGA 特性黏度的 比较

2.6 PLGA 结构表征

图7 为以乙交酯和L-丙交酯为原料（摩尔比80∶20），在最佳聚合工艺条件下制得的共聚物PLGA80/20 的核磁共振氢谱。从图7 中可以看出，在化学位移δ1.6 处峰是LA 重复单元中的甲基质子峰，δ4.6～4.9 处峰是由于GA 单元中的亚甲基质子引起的，δ5.15 处峰是由于LA 单体中的次甲基质子所引起。共聚物的组成也可以通过1H NMR 谱测定。其他杂峰很小，图谱与相关文献上报道的基本一致。

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2.7 共聚物PLGA 的热性能

图8 为以乙酰丙酮锆为催化剂制备的PLGA 样品在相同升温速率下的TG 曲线图，由图8 可以看出，当失重率为50%时，失重温度随着特性黏度的增大而逐渐增大，即PLGA 的热稳定性随着特性黏度的增大而增强，因为聚合物的特性黏度大即相对分子质量较大，分子间作用力较强，热分解时需要更高的温度，而小分子链段在温度相对较低时更容易断裂，因此，聚合物的分子量越高，热稳定也逐渐增强。

图9 为以乙酰丙酮锆催化制备的PLGA80/20样品的DSC 曲线图。从图9 中可以看出，PLGA80/20的玻璃化转变温度Tg为42.88℃，冷结晶温度Tc为94.01℃，熔点Tm为193.74℃，此外还有一个热结晶温度为120.37℃，与文献[9]报道的数值基本 符合。

图7 PLGA 的1H NMR 谱图

图8 PLGA 的TG 曲线

图9 PLGA 的DSC 曲线

2.8 共聚物PLGA 的结晶性能

图10 PLGA 的X 射线衍射图

图10 是PLGA80/20 的XRD 衍射图，其中A为以辛酸亚锡催化制备的PLGA80/20 样品的XRD 曲线，B 为以乙酰丙酮锆引发合成的PLGA80/20 样品的XRD 曲线，两者的衍射峰位置基本一致，其结晶的（110）面和（020）面衍射峰位置2θ 值约为22.3°和28.9°附近。由结晶区域面积与总面积之比可分别得出，PLGA 的结晶度分别为58.7%和69.2%，可以证明以乙酰丙酮锆催化制备的PLGA结晶度高于由辛酸亚锡催化制备的。

3 结 论

本文以乙酰丙酮锆[Zr(Acac)4]为催化剂引发乙交酯和L-丙交酯的开环共聚反应，合成出了高分子量的聚乙丙交酯（PLGA），研究了催化剂用量、聚合温度、聚合时间对聚乙丙交酯（PLGA）特性黏度的影响，得出了较优的反应条件为：乙酰丙酮锆用量为0.06%，聚合温度为150℃，聚合时间为6h，合成了特性黏度达0.957dL/g、重均相对分子质量为1.24×105的高分子量的PLGA。实验数据表明乙酰丙酮锆催化活性高于辛酸亚锡，且毒性较低，得到的共聚物PLGA 分子量较高，能满足作为可吸收缝合线、组织修复材料及药物控制释放体系等方面的应用。

[1] 陈莉，赵保中，杜锡光. 聚羟基乙酸及其共聚物的研究进展[J]. 化工新型材料，2002，30（3）：11-15.

[2] 赵耀明，黄俊豪，陈军武，等. 生物降解医用材料——聚乙丙交酯的研究[J]. 合成纤维工业，1997，20（4）：1-4.

[3] 罗丙红，廖凯荣，全大萍，等. 丙交酯-乙交酯共聚中的酯交换及共聚物的结构和性质研究[J]. 高分子学报，2003（6）：803-808

[4] 陈群，许平，崔爱军. 煤基聚乙醇酸技术进展[J]. 化工进展，2011，30（1）：172-180.

[5] 李越，王锐，朱志国. 催化剂对L-乳酸和乙醇酸共聚物结构性能的影响[J]. 合成纤维工业，2009，32（4）：24-26.

[6] 李建刚，王锐，张大典，等. 乳酸/乙醇酸摩尔比对其共聚物结构性能的影响[J]. 高分子材料科学与工程，2009，25（2）：55-58.

[7] 汪朝阳，赵耀明，王方，等. 药物缓释用生物降解材料聚乳酸-乙醇酸的合成[J]. 精细化工，2003，20（7）：515-518.

[8] 王小莺，廖凯荣，全大萍. 乙酰丙酮铁催化丙交酯开环聚合的研究[J]. 高分子学报，2005（1）：113-118.

[9] Piotr Dobrzynski，Janusz Kasperczyk，Henryk Janeczek，et al. Synthesis of biodegradable copolymers with the use of low toxic zirconium compounds.1.copolymerization of glycolide with L-lactide initiated by Zr(Acac)4[J]. Macromolecules，2001，34：5090-5098.