不同剂量多奈哌齐对AD患者认知功能的干预作用研究

任钦,戎立辉,陶云海

(1.慈溪市第三人民医院 内科，浙江 慈溪 315324；2.杭州市第七人民医院 精神科，浙江 杭州 310013)



不同剂量多奈哌齐对AD患者认知功能的干预作用研究

任钦1,戎立辉1,陶云海2

(1.慈溪市第三人民医院 内科，浙江 慈溪 315324；2.杭州市第七人民医院 精神科，浙江 杭州 310013)

目的 观察不同剂量多奈哌齐对轻中度阿尔茨海默病(Alzheimer disease ，AD)患者认知功能的改善情况，分析不同剂量多奈哌齐治疗轻中度AD患者的作用，为临床用药提供指导。 方法 选择2012年1月～2013年10月住院治疗的65例轻中度AD患者为研究对象，给予AD评分量表的简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)、认知分量表(alzheiner disease assessment scale-cognitives subscale,ADAS-cog)评分筛查后随机分为3组：2.5 mg组(22例)、5.0 mg组(22例)、10.0 mg组(21例)，分别给予多奈哌齐2.5 mg、5.0 mg、10.0 mg。2.5 mg组和5.0 mg组均睡前口服，1天1次;10.0 mg组初始剂量给予5.0 mg，睡前口服，1天1次，服用1个月后，改为10.0 mg，连续服用9个月。治疗后第3个月、6个月、9个月时分别收集3组患者的MMSE、ADAS-cog数据。 结果 治疗后MMSE评分：2.5 mg组较治疗前稍有提高，提高幅度无统计学意义，5.0 mg组和10.0 mg组较治疗前显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)，且10.0 mg组提高幅度明显大于5.0 mg组，2组差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后ADAS-cog评分：2.5 mg组较治疗前稍降低，降低幅度无统计学意义，5.0 mg组和10.0 mg组较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，且10.0 mg组降低幅度明显大于5.0 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 多奈哌齐对轻中度AD疗效可靠且存在剂量相关效应。

阿尔茨海默病；胆碱酯酶抑制剂；认知功能；剂量相关

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)即老年痴呆症，是一种老年退行性病变，表现为日常生活自理能力渐进性下降和记忆、认知功能渐进性下降，还可伴发多种行为障碍和精神症状[1]。目前我国逐步进入老龄化，AD患者逐渐增多[2]，而AD患者早期的认知功能障碍可影响日常生活活动(activities of daily living，ADL)能力[3],这类患者由于短期记忆功能减退，生活自理能力下降，需要大量的护理人员；当出现精神症状时，又对社会有潜在的危害性，因此它不仅严重影响患者的生活质量，还给家庭和社会带来很大负担。及早发现并及时治疗对患者自身、家庭及社会都有重要意义。该病的病因尚不完全明确，大量资料表明本病是以老年斑以及神经细胞纤维缠结为主要病理特征的神经细胞退行性疾病，有文献[4]指出以下几种学说在本病的发生和发展中起着重要作用：基因学说；胆碱能学说；钙代谢紊乱学说；铝中毒学说；自由基损伤学说；其他学说-炎症因素、胆固醇学说。针对各种学说，本病的治疗也有相对应的多种药物。其中胆碱能学说认为乙酰胆碱与记忆功能密切相关，神经细胞蛋白变性导致突触间隙胆碱能神经功能不足，是阿尔茨海默症患者出现临床症状的重要原因。胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐对本病疗效肯定，但用法用量尚有争议，李颜屏等[1]认为5.0 mg与10.0 mg对AD的疗效无差异，吴静等[5]认为10.0 mg对AD疗效优于5.0 mg，本研究通过观察不同剂量多奈哌齐治疗后AD患者认知功能的改善情况，比较不同剂量药物的治疗效果和不良反应。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组 选择自2012年1月～2013年10月在本院神经内科收治的65例轻中度AD患者。纳入标准：①符合美国精神障碍《诊断与统计手册》第四次修订版(DSM.IV)的AD诊断标准[5]；②简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评分：中学以上文化程度≤24分，小学≤20分，文盲≤17分；③年龄49～75岁；④无严重心肺疾病、消化道溃疡或代谢性疾病；⑤能配合检查及治疗。排除标准：①排除血管性痴呆、帕金森病及其他原因引起的精神分裂症；②对本品过敏者；③同时服用其他改善认知功能药物者。患者及家属知情，并在研究前签署知情同意书，得到伦理委员会批准。所有评分均由本院参加过规范化培训的医务人员完成，患者与参与评分的医务人员之间遵循双盲的原则。65例患者随机分为3组，每组患者给予不同剂量的多奈哌齐(卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20050978)，其中2.5 mg组患者22例，5.0 mg组患者22例，10.0 mg组21例，患者一般资料比较无明显差异，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 相关检查：入选者治疗前需行心电图、血尿粪常规、常规肝、肾功检查、甲状腺功能检查。服药前、服药过程中及服药后每3个月复查上述指标。65例患者全部完成研究，整个过程中，所有患者心电图、血尿粪常规、肝、肾功检查及甲状腺功能检查都未发现明显异常。

1.2.2 方法：2.5 mg组、5.0 mg组每晚睡前口服1次，10.0 mg组初始剂量给5.0 mg，1个月后增加至10.0 mg，所有患者治疗时间9个月。将治疗前、治疗后第3个月、第6个月、第9个月的MMSE、ADAS-cog量表数据进行比较。

1.2.3 药物不良反应：观察所有患者用药期间出现的不良反应。

2 结果

2.1 患者基本情况 3组患者年龄、性别构成、体质量和病程比较无显著差异，具有可比性。见表1。

表1 3组患者一般资料比较±s)

2.2 治疗前与治疗后第3、6、9个月的MMSE评分情况 2.5 mg组治疗后，第3个月至第9个月评分较治疗前评分提高，提高幅度无统计学意义；5.0 mg组和10.0 mg组治疗后，第3个月、第6个月及第9个月时均较治疗前提高，且评分呈上升趋势，至第9个月时MMSE评分达峰值，其中第3个月较治疗前提高幅度无统计学意义，第6个月和第9个月MMSE评分显著大于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且10.0 mg组MMSE分值明显大于5.0 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后MMSE评分比较(分，

*P<0.05，与同组治疗前相比,compared with the same group before treatment；ΔP<0.05，与5.0 mg组相比 compared with 5.0 mg group

2.3 治疗前与治疗后第3、6、9个月的ADAS-cog评分情况 2.5 mg组治疗后第3个月至第9个月评分较治疗前评分下降，下降幅度无统计学意义；5.0 mg和10.0 mg组治疗后第3个月、第6个月和第9个月ADAS-cog评分呈下降趋势，其中治疗后第3个月与治疗前比较无统计学意义，第6个月和第9个月ADAS-cog评分较治疗前评分显著下降(P<0.05)，且10.0 mg组评分显著低于5.0 mg组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后ADAS-cog评分比较(分，

*P<0.05，同组治疗前相比,compared with the same group before treatment；ΔP<0.05，与5.0 mg组相比ompared with 5.5 mg group

2.4 药物不良反应 2.5 mg组中，2例服药初期出现恶心、反酸等消化道症状，2例出现失眠症状；5.0 mg组服药初期有3例出现呕吐症状，2例出现失眠症状；10.0 mg组服药初期2例出现恶心、反酸症状，2例剂量由5.0 mg增加至10.0 mg时出现失眠症状。所有消化道症状患者均继续服药后不适症状消失；所有失眠症状患者均改为早晨服用后，失眠症状消失。无停药现象。3组药物不良反应发生率无明显差异。

3 讨论

AD是一种与年龄密切相关的，以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特征的原发性神经细胞变性疾病，随着年龄的增加，本病发病率也随之增加，临床表现为逐渐加重性痴呆[6], 常首先表现为记忆减退，逐渐出现记忆、认知功能障碍、日常生活自理能力下降，随后出现逐渐加重的心理症状及精神性行为异常[7]。由于胆碱能神经元功能减低在本病发生及发展中关系重大，目前胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，ACHEI)类药物被普遍用于本病的治疗，且疗效满意[8]。

多奈哌齐是第二代ACHEI，是一种可逆的、高选择性的ACHEI，目前广泛应用于临床，黄立志[9-11]等认为多奈哌齐能显著改善AD患者的认知功能，但5.0 mg和10.0 mg对AD患者认知功能的改善无显著差异；本次研究通过分析AD患者用不同剂量多奈哌齐治疗后，认知功能各量表评分数据的变化情况，证实多奈哌齐确实能改善AD患者的认知功能，但却存在明显的剂量效应：2.5 mg以上多奈哌齐qd服用能改善AD患者的认知功能，但2.5 mg治疗后对AD患者认知功能的改善无统计学意义；5.0 mg以上多奈哌齐qd服用后对AD患者认知功能有显著改善，治疗前后认知功能评分差异有统计学意义(P<0.05)，且10.0 mg多奈哌齐对AD患者认知功能的改善情况明显优于5.0 mg(P<0.05)，存在明显的剂量效应，与吴静等[4]的研究结果相同。

分析多奈哌齐治疗AD的机制，认为AD患者中枢胆碱能神经元蛋白变性，导致突触间隙胆碱能活性缺乏，而多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂可抑制胆碱酯酶活性，减少对乙酰胆碱(acetyl choline，ACH)的降解，激活中枢胆碱能系统，从而减缓疾病进程，改善患者认知功能，提高日常生活活动能力，提高患者生活质量；此外多奈哌齐还有令人满意的药效学、药代学[12]。多奈哌齐因其对中枢神经元的高度选择性，不良反应轻微，不良反应主要有胃肠道不适、失眠等，主要出现在给药初期或者调整剂量时，稳定给药后不良反应均消失，且整个服药过程中均未出现明显肝、肾损害，较易耐受。Ota等[13]进行过一项通过PET检测多奈哌齐对ACHE IC50值影响的研究，证明多奈哌齐对大脑皮层的ACHE活性的抑制能力与其血浆浓度密切相关，更多量的多奈哌齐意味着更强的抑制作用。这也从理论上证实多奈哌齐对AD患者认知功能的改善存在剂量效应。

综上所述，多奈哌齐能显著改善阿茨海默症患者的认知功能，提高患者的生活自理能力，疗效明确，且存在明显的剂量效应，不良反应轻微，给药方便。针对临床不同评分的轻中度阿尔茨海默症患者要灵活给药，坚持治疗，以达到缓解症状、减慢疾病进程、提高患者生活质量、节约社会资源的目的。

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[2] 李春辉, 何瑞, 刘剑立.多奈哌齐治疗认知功能障碍研究进展[J].人民军医, 2008, 50(11): 707-707.

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[13] Ota T, Shinotoh H, Fukushi K, et al.Estimation of plasma IC50 of donepezil for cerebral acetylcholinesterase inhibition in patients with Alzheimer disease using positron emission tomography[J].Clinical neuropharmacology, 2010, 33(2): 74-78.

(编校：谭玲)

Intervention study of different doses of donepezil on cognitive function in patients with AD

REN Qin1,RONG Li-hui1,TAO Yun-hai2

(1.Department of Internal Medicine, The Third Hospital of Cixi, Cixi 315324, China; 2.Department of Neurology, The Seventh People’s Hospital of Hangzhou, Hangzhou 310013, China)

ObjectiveTo observe improvement of different doses of donepezil with mild-to-moderate Alzheimer’s disease (AD)patients on their cognitive function, and analysie the effect of different dosage of donepezil for the treatment of mild-to-moderate AD and provide guidance for clinical medication.Methods65 cases of patients with mild-to-moderate AD were selected as the research objects from January 2012 to October 2013.The patients were divided into 3 groups after screened by the AD rating scale mental state (MMSE)and the span of cognitive secondary scale (ADAS-cog): 2.5 mg group (22 cases), 5.0 mg group (22 cases)and 10.0 mg group (21 cases), which were given donepezil 2.5 mg, 5.0 mg and 10.0 mg, respectively.2.5 mg and 5.0 mg group were given orally at bedtime, one times a day; 10.0 mg group was given 5.0 mg from the start, orally at bedtime, one times a day, taking after one month changed to 10.0 mg.The whole treatment lasted for 9 months.MMSE, ADAS-cog data were collected respectively at the 3rd, 6th and 9th months after treatment.ResultsMMSE score after treatment: 2.5 mg group was slightly increased, there had no statistical significance.5.0 mg and 10.0 mg group significantly increased (P<0.05), and 10.0 mg increased significantly greater than 5.0 mg group, the difference was statistically significant (P<0.05).ADAS-cog score after treatment: when compared with the previous period, the score in 2.5 mg group slightly dropped, but there was no statistical significance.In 5.0 mg and 10.0 mg group, it decreased significantly (P<0.05), and the reduction of 10.0 mg group was obvious, the difference was statistically significant (P<0.05). ConclusionThe curative effect of donepezil on mild-to-moderate AD is reliable, and there has a dose-related effect.

Alzheimer’s disease; cholinesterase inhibition; cognitive function; dose related

2011年浙江省医药卫生计划(2011KYA135)

任钦，女，本科，主治医生，研究方向：神经内科脑血官疾病,E-mail:rq1821460044@163.com。

R749.1

A

1005-1678(2015)01-0145-03