二氢青蒿素对兔耳增生性瘢痕增生的影响研究

杨今言,林琳

(1.新疆医科大学第二附属医院 皮肤科，新疆 乌鲁木齐 830063；2.北京协和医学院 临床外科，北京 100730)



二氢青蒿素对兔耳增生性瘢痕增生的影响研究

杨今言1,林琳2

(1.新疆医科大学第二附属医院 皮肤科，新疆 乌鲁木齐 830063；2.北京协和医学院 临床外科，北京 100730)

目的 研究二氢青蒿素对兔耳增生性瘢痕增生的影响。方法 选取20只成年新西兰大耳白兔建立兔耳增生性瘢痕动物模型，待伤口上皮化后，将其随机分成两组，每组10只。对照组灌胃给予10 mL的生理盐水，实验组灌胃给予10 mL的二氢青蒿素，1次/天，连续给予1周。记录观察术后20 d和50 d 2组兔耳瘢痕的发生和兔耳瘢痕的大小。结果 对照组兔耳瘢痕的发生率大于实验组兔耳瘢痕的发生率,差异有统计学意义(P<0.05)，表明二氢青蒿素具有降低兔耳瘢痕发生的疗效；对照组兔耳瘢痕大于实验组兔耳瘢痕,差异有统计学意义(P<0.050)，表明二氢青蒿素具有治疗兔耳瘢痕的作用。结论 二氢青蒿素对兔耳增生性瘢痕具有显著的疗效，作为一种有效的药物，值得对其做进一步的研究。

二氢青蒿素；增生性瘢痕；兔耳瘢痕模型

增生性瘢痕是在人体遭受严重的皮肤创伤后，由于病理性的愈合而造成的突于皮肤表面的鲜红色瘢痕。由于瘢痕增生的不可控制，常常给患者带来巨大的影响，严重的可以影响患者的生活，给患者的心理带来巨大的压力。增生性瘢痕是创伤后皮肤美容整形的一大难题，目前尚无有效的治疗方法，常用的传统治疗方法有类固醇激素注射，手术切除等。但由于其副作用大，效果不显著而且易复发给患者带来了严重的影响[1]。最近的新研究报道显示青蒿素类物质具有抑制成纤维细胞增生的作用，能够抑制瘢痕的发生和发展。因此，本文通过选取20只新西兰大白兔建立瘢痕动物模型，研究青蒿素衍生物—二氢青蒿素对兔耳增生性瘢痕增生的影响，从而为临床瘢痕防治工作提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 实验动物 新西兰大白兔20只，雌性11只，雄性9只，平均体质量(2.7±0.5)kg，兔耳健全，由北京协和医学院动物实验室提供。

1.2 药品 二氢青蒿素(北京万辉双鹤药业有限公司，纯度99.99%， 批号：H10970338)。

1.3 方法

1.3.1 兔耳瘢痕动物模型的建立[2]：将20只新西兰大白兔用30%戊巴比妥钠做耳缘静脉麻醉，麻醉成功后，用消毒后的普通外科手术刀在左耳中心处无血管的部位，切一个1 cm3×1 cm3的切口，深至兔耳软骨，切好后用灼烧的铁片对伤口进行止血，手术完成。

1.3.2 待伤口上皮化后，将20只新西兰大白兔随机分成两组，每组10只。对照组灌胃给予10 mL的生理盐水，实验组灌胃给予10 mL的二氢青蒿素，1次/天，连续给予1周。本实验严格遵循《实验动物保护条例》。

1.4 观察指标 分别观察20 d和50 d后兔耳瘢痕的发生和兔耳瘢痕的大小。愈合的皮肤高于正常皮肤2 mm，即为发生瘢痕增生。

2 结果

2.1 兔耳瘢痕发生情况 对照组正常兔耳及实验组瘢痕增生兔耳见图1。实验组：镜下显示真皮层厚度约为正常真皮层厚度的2.0倍，成纤维细胞数量明显减少，胶原纤维束间有较大的空隙；对照组：镜下显示瘢痕组织真皮层明显增厚，为周边正常真皮层厚度的4倍，主要是大量成行纤维细胞增殖，胶原纤维多而致密粗大。对照组兔耳瘢痕增生发生率大于实验组兔耳瘢痕增生率，差异有统计学意义(P<0.05)，表明二氢青蒿素具有能够显著地抑制兔耳瘢痕，见表1。

图1 2组兔耳瘢痕增生比较Fig.1 Comparison of hypertrophic scar in rabbit ears of two groups

组别 例数发生瘢痕增生未发生瘢痕增生总发生率对照组1010(100.00%)0(0.00%)10(100.00%)实验组103(30.00%)7(70.00%)3(30.00%)*

*P<0.05，与对照组相比，compared with control group

2.2 兔耳瘢痕情况 对照组兔耳瘢痕超过1 cm3的发生率大于实验组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明二氢青蒿素对兔耳瘢痕的增生有显著地疗效。见表2。

表2 2组兔耳瘢痕情况对比[n(%)]

*P<0.05，与对照组相比，compared with control group

3 讨论

增生性瘢痕是皮肤真皮损伤后结缔组织过度增生而形成的病理结构，以胶原过度沉积为其病理特征。增生性瘢痕的发生与多种因素有关，伤口的感染，缺氧，化脓，个人的体质和遗传，这些因素最终都会导致成纤维细胞的过度增生，胶原纤维的过度分泌，影响正常伤口的愈合[3]，最终导致增生性瘢痕的形成和发展。因此,抑制成纤维细胞的过度增生可以有效地抑制增生性瘢痕的形成和发展，寻找一种有效安全副作用少的治疗方法已经成为治疗增生性瘢痕的迫切需要[4]。

在我国中医学中有着许多疗效显著但是治疗机制尚未阐明的药物[5]。二氢青蒿素就是一类具有抗疟作用，抑制肿瘤形成作用，抑制成纤维细胞增生作用的药物。二氢青蒿素属于青蒿素类，是青蒿素的衍生物，具有比青蒿素更强的疗效和安全性[6-7]。由于二氢青蒿素具有显著的抑制成纤维细胞增生的作用，因此具有抑制增生性瘢痕形成和发展的作用。贺光照[8]等首次应用青蒿素治疗增殖性瘢痕，发现局部应用青蒿素霜剂具有明显抗瘢痕作用，治疗1～3个月后瘢痕红、痒痛症状减轻或消失，瘢痕质地变软、变平，有效率达88%。随后体外培养证明青蒿素呈剂量和时间依赖性地抑制成纤维细胞的增殖[9]。孔恒等[10]认为青蒿素抑制瘢痕成纤维细胞增殖的机制可能通过诱导成纤维细胞凋亡而形成的。李伟等[11]将青蒿琥酯注射到局部瘢痕内，可见青蒿琥酯组兔耳瘢痕组织中胶原含量较对照组明显减少。

因此本文对二氢青蒿素抑制增生性瘢痕形成的影响进行了研究，结果表明，对照组兔耳瘢痕的发生率大于实验组兔耳瘢痕的发生率，对照组兔耳瘢痕体积大于实验组兔耳瘢痕，二氢青蒿素具有治疗兔耳瘢痕的作用。分析二氢青蒿素抑制瘢痕增生的作用主要有2个，一个是抑制成纤维细胞的增生，由于瘢痕形成的主要原因在于成纤维细胞的过度增生，导致瘢痕突出于皮肤表面，形成瘢痕疙瘩，属于一种病理性的增生形式；二是具有显著地抑制成纤维细胞胶原蛋白的分泌，显微镜观察瘢痕发现病理性瘢痕中的胶原纤维多，排列不整齐不规则，这些都是由于成纤维细胞过度分泌胶原蛋白导致。本研究表明二氢青蒿素显著的抑制增生性瘢痕形成，能够降低其发生率，并且具有改善瘢痕的作用，缩小瘢痕。由于其疗效显著，值得进一步对其进行临床试验和疗效观察。

[1] 张选奋，郭树忠，张琳西，等.IFN-y抑制兔耳皮肤伤口愈合和瘢痕增生中蛋白激酶C的活性变化[J].中华整形外科杂志，2006，22(6)：442-444.

[2] 李荟元，刘建波，夏炜，等.增生性瘢痕动物实验模型的建立与应用[J].中华整形外科杂志，2001，17(4)：276-278.

[3] Gangemi EN,Carnino R,Stella M.Videocapillaroscopy in postburn scars: in vivo analysis of the microcirculation[J].Burns,2010,36(6):799-805.

[4] Kurokawa N,Ueda K,Tsuji M.Study of microvascular structure in keloid and hypertrophic scars: density of microvessels and the efficacy of three-dimensional vascular imaging[J].J Plast Surg Hand Surg,2010,44(6):272-277.

[5] Jin X,Teng L,Zhao M,et al.Reconstruction of cicatricial microstomia and lower facial deformity by windowed,bipedicled deep inferior epigastric perforator flap[J].Ann Plast Surg,2009,63(6):616-620.

[6] Elshaer WM,Enab AA,Elmanawi HM.Endoscopic tissue expansion placement in face and neck burn scar reconstruction[J].Burns,2011,37(3):474-479.

[7] Candy LH,Cecilia LT,Ping ZY.Effect of different pressure magnitudes on hypertrophic scar in a Chinese population[J].Burns,2010,36(8):1234-1241.

[8] 贺光照，黄崇本，张代录，等.青蒿素局部治疗增殖性瘢痕临床观测[J].重庆医科大学学报，1998，23(3)：260-262.

[9] 曹冶东，石崇荣，黄祟本，等.青蒿素对体外瘢痕成纤维细胞的生物学影响[J].重庆医学，2003，32(5)：521-523.

[10] 孔恒，余清声.青蒿琥酯对成纤维细胞和内皮细胞的选择性研究[J].中国临床药理学与治疗学，2005，10(6)：687-690.

[11] 李伟，石崇荣，曹治东，等.青蒿琥酯钠对兔耳增生性瘢痕胶原的影响[J].中华整形外科杂志，2005，21(2)：158-159.

(编校：王冬梅)

Study the effect of dihydroartemisinin on proliferation of hyperplastic scar in rabbit ears

YANG Jin-yan1,LIN Lin2

(1.Department of Dermatology, The Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumchi 830063, China;2.Department of Clinical Surgery, Beijing Union Medical College, Beijing 100730, China)

ObjectiveTo study the effect of dihydroartemisinin on proliferation of hyperplastic scar in rabbit ears.Methods20 New Zealand white rabbits were chosed to establish the models of hyperplastic scar in rabbit ears.The rabbits were randomly divided into two groups after epithelization,10 rabbits in each group.The control group was taken normal saline 10 mL and experimental group was taken dihydroartemisinin 10 mL by intragastric administration,taking once times a day for a week.Happening of rabbits ears scars and size of rabbits ears scars of two groups were recorded and observed 20～50 days after operation.ResultsThe incidence of rabbits ears scars of control group was higher than that of experimental group, the difference was statistically significant(P<0.05),which indicated that dihydroartemisinin could reduce rabbits ears scars happening frequencies significantly;Size of rabbits ears scars of control group was bigger than that of experimental group,the difference was statistically significant(P<0.05),which indicated that dihydroartemisinin had the function of treating rabbits ears scars. ConclusionDihydroartemisinin has significant curative effects on the treatment of rabbit ears hyperplastic scar,and as a kind of effective drug,it is worthy of further study.

dihydroartemisinin; hyperplastic scar; of rabbits ears scar model

2009博士点基金(20091106120052)

杨今言，女，研究生，主治医师，研究方向：皮肤美容及皮肤结缔组织病，E-mail：qch1821460093@163.com。

R619+.9

A

1005-1678(2015)01-0089-02