心力衰竭新型器械治疗进展

邹彤 杨杰孚

心力衰竭是心血管疾病终末期的常见综合征。随着人类寿命的延长，慢性心力衰竭的患病率日益增长。流行病学统计，美国人群的心力衰竭患病率为1.5% ～2.0%，约有450 万患者［1］;中国成人的心力衰竭患病率约为0.9%，估计约有585 万患者［2］。心力衰竭患者的病死率与严重程度相关，中、重度心力衰竭的5 年病死率分别约为30%和50%。目前认为神经内分泌系统的激活是引起心肌细胞凋亡、心肌重塑的重要因素，因此，治疗心力衰竭和阻断心肌重塑的关键是阻断过分激活的神经内分泌系统。一系列临床试验证实，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β 阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂能够逆转心肌重塑，目前已成为治疗心力衰竭的基石［3-4］。然而，对部分电重构的患者，规范的药物治疗仍难以奏效。近年来一些器械治疗的更新技术应用于临床，为心力衰竭患者带来了转机。本文对新型器械治疗心力衰竭的进展作一综述。

1 心力衰竭的心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)

虽然多个临床研究已证实CRT 临床疗效显著，可降低心力衰竭患者死亡率，改善生活质量，但仍有接近30%的患者术后“无应答”，其原因包括左心室电极植入部位不理想、心肌瘢痕负荷过重、双室起搏比例低等，同时CRT 植入后出现的膈肌刺激、起搏阈值增高、电极移位等并发症会进一步影响CRT 的疗效。在此背景下研发的以下新技术在提高CRT 应答率、减少并发症方面取得了一定进展。

1.1 左心室四极导线技术

QuartetTM左心室四极导线(Quartet model 1458Q，St.Jude Medical)2009 年首次由CE Mark 公司生产，2011 年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，目前已经在中国应用于临床。QuartetTM四极导线共包括四个电极，由头端至近端分别为D1、M2、M3、P4，其他三个电极距D1 的距离 分 别 为20 mm、30 mm、47 mm，可覆盖左心室的大部分;QuartetTM四极导线中四极都可作为阴极，其中M2、P4 两极亦可作为阳极，而右心室(RV)电极仅可作为阳极，所以可以产生10 个起搏向量的不同配置，分别为D1-M2、M3-M2、P4-M2、D1-P4、M2-P4、M3-P4、D1-RV 线圈、M2-RV 除颤线圈、M3-RV 除颤线圈、P4-RV 线圈(图1)。2012 年欧洲心律协会(EHRA)/美国心律学会(HRS)急性及慢性心力衰竭的诊断和治疗指南［4］提出:(1)四极导线可以有效降低长期左心室起搏阈值;(2)可最小化膈神经刺激(PNS);(3)可降低左心室导线脱位风险，提高左心室电极的稳定性;(4)进一步改善CRT术后患者左心室血流动力学，提高CRT 反应率。Tomassoni等［5］对成功植入左心室四极导线的170 例患者随访3 个月结果显示，CRT 植入技术的成功率提高，导线脱位率降低，其中23 例(13.5%)患者出现了膈神经刺激，全部通过非介入性的方案得到解决，13 例患者重设左心室起搏向量，6 例减小起搏输出，4 例同时调整两个参数。

图1 左心室四极导线及其起搏向量

1.2 左心室心内膜起搏在CRT 中的应用

2011 年Lau 等［6］率先报道的左心室心内膜起搏技术是相对于传统的经冠状窦植入电极的心外膜起搏而言，使心室激动的传导顺序由心内膜向心外膜传导。

1.2.1 优势 (1)具有较高的左心室电极植入成功率;(2)左心室心内膜起搏阈值明显降低;(3)主动固定电极有较好的稳定性;(4)降低膈神经刺激，即使术中出现膈神经刺激，更换起搏部位简单直接;(5)左心室心内膜电极有更多的起搏点选择;(6)心内膜起搏跨心肌激动顺序更符合生理情况，可能减少心律失常的发生率。

1.2.2 存在的问题 (1)血栓形成及栓塞并发症:这是左心室电极潜在的最严重的并发症，需要长期抗凝治疗;(2)左心室心内膜电极潜在的对二尖瓣功能的影响，同时存在与二尖瓣相关的感染性心内膜炎的风险;(3)手术难度较高，而其他术式尚处于探索阶段，均为小样本的临床研究，不能证实其安全性和有效性。

2011 年启动的心脏再同步化选择位点起搏研究(ALSYNC)是一项多中心、前瞻性、随机对照的全球研究，旨在评估经房间隔途径(美敦力3830 电极)行左心室心内膜起搏的可行性和安全性，研究结果尚未公布。

1.3 无导线起搏技术在CRT 中的应用

2014 年Auricchio 团队［7］报道了首个无导线左心室心内膜起搏电极应用于人体进行再同步化治疗的WiSE-CRT 研究(results of the Wireless Stimulation Endocardially for CRT study，WiSE-CRT)，共纳入17 例心力衰竭患者，随访6 个月时，双心室起搏比例为92%，QRS 波时限较右心室起搏减少42 ms(P=0.0011)，约2/3 患者心功能分级较前降低一个等级，左心室射血分数(LVEF)较前升高，未发生血栓事件。这意味着无导线CRT 起搏器又向临床应用迈出了坚实的一步。

1.3.1 左心室无导线CRT 植入技术特点 股动脉穿刺后，将左心室电极系统沿可操纵的插入鞘逆行主动脉递送进入左心室，选择性接触左心室前外侧壁后，推送电极，通过头端的锚式倒钩装置将其固定于左心室内膜心肌内，释放电极，撤出与电极连接的导管;将发射器和电池放置在左心室电极区域附近的皮下囊袋中，行左心室电极起搏和感知等参数的测试［8］。

1.3.2 潜在优势 (1)避免了导线相关的并发症;(2)更低而且稳定的起搏阈值，更多可供选择的起搏位置;(3)主动固定电极的稳定性优于传统左心室植入方式;(4)减少膈肌刺激;(5)心内膜起搏使心脏除极更接近生理情况。

1.3.3 与有导线左心室心内膜起搏技术相比的优势 (1)电极尺寸小;(2)包含聚酯外套，预计可提高内皮化，电极表面可形成光滑的细胞层，可能有利于避免血栓风险;(3)电极稳定性相对更好;(4)不跨越二尖瓣，无二尖瓣反流等相关并发症。

1.3.4 局限性 (1)对于缺血性心肌病左心室巨大瘢痕的患者也有起搏不成功的可能;(2)手术技术及相关设备还不够成熟，WiSE-CRT 研究中17 例患者有3 例发生急性心包积液，电极植入未成功;(3)因为没有导线连接，难以直接评估左心室电极的各项参数;(4)有血栓的风险。

该技术为临床提供了更适宜的起搏位置，具有良好的发展前景。然而技术上还有很多改进空间，目前的临床研究仍处于探索阶段。

2 心力衰竭的埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)新技术

心力衰竭发生心原性死亡的原因主要是心力衰竭恶化和(或)心原性猝死(sudden cardiac death，SCD)，与心律失常相关的SCD 占心力衰竭患者死亡的30% ～50%，一系列多中心临床试验证明ICD 降低SCD 发生率［9-12］，在SCD 的一级、二级预防治疗有良好疗效［4］。目前ICD 的新技术主要包括以下几类。

2.1 全皮下 ICD (subcutaneous implantable cardioverter defibrillator，SICD)

传统ICD 的并发症通常与静脉导线有关。在此背景下，开发了SICD 植入技术。

2.1.1 技术特点 SICD 包括一个脉冲发生器，皮下感应电极和约8 cm 的电极线圈，无程序刺激(ATP)和起搏功能。该系统全部植入于皮下，无血管与心腔内操作，无需X 线指导。脉冲发生器置于左胸部侧壁腋中线和左膈肌水平的皮下囊袋中，导线经皮下隧道连接电极，通常电极固定于胸骨左缘深筋膜上。SICD 的示意图见图2。

图2 全皮下埋藏式心脏复律除颤器(SICD)示意图

2.1.2 临床研究2010 年，新英格兰杂志首次发表55 例患者临床研究结果［13］，53 例行心室颤动诱发，在137 次心室颤动中，SICD 的识别率100%。以65 J 能量放电，在52/53 例(98%)患者中连续2次除颤成功。在(10 ±1)个月的随访中，SICD 识别并转复了12 次自发的室性心律失常，无不适当放电。其主要并发症为2 例囊袋感染和4 例皮下再次切开导线探查。2012 年，美国FDA 批准SICD 临床应用。2013 年，Weiss 等［14］报道的前瞻性非随机多中心临床试验评价了SICD 的安全性和有效性。结果显示，330 例患者随访11 个月，共38 次室性心动过速或心室颤动事件，均由SICD 有效终止;180 d 随访无并发症发生率为92.1%。该研究首次证明SICD 治疗与传统ICD同样安全有效。更大规模的EFFORTLESS 和PRAETORIAN研究正在进行中，研究目的是评估不适当电击和ICD 相关并发症的远期发生率。

2.1.3 SICD 的优势和局限性［15-17］(1)优势:简化手术过程，平均手术时间小于100 min;全程无需X 线即可完成操作;电极固定良好，不易脱位;SICD 系统不进入心血管内，避免了电极导线并发症和血行感染，易于推广。适应证是心室颤动的患者和高危险的离子通道疾病的年轻患者等。(2)局限性:仅可于放电后起搏30 s，无ATP 治疗，感知功能有限，T 波过高患者不适用，脉冲发生器体积和质量偏大等。

2.2 经皮血管内ICD(percutaneous implantable cardioverter defibrillator，PICD)

2011 年Sanders 等［18］报道了一种新的PICD 的动物研究结果。研究者将PICD 制成一长条状以置入静脉内。8 只犬随机分成PICD 组和传统ICD 组，比较两组间的除颤阈值(DFT)。结果显示，PICD 的DFT 低于传统ICD。2014 年初，Neuzil 等［19］首次报道了植入人体的PICD 对照研究，10 例缺血性心肌病患者(LVEF ＜35%)，在术中分别测试同一个体植入PICD 与传统ICD 两种方式，证实两者具有相同DFT。PICD 的出现彻底颠覆了传统ICD 结构模式。PICD 工作示意图见图3。

图3 经皮血管内埋藏式心脏复律除颤器(PICD)工作示意图

PICD 优势和局限性［19-20］。(1)优势:全套系统均位于静脉系统内，经皮可以植入，无需手术切口，故理论上可避免传统ICD 囊袋感染等并发症;体型特别瘦弱不能埋藏皮下(或胸大肌下)ICD 的患者可能适用。理论上可能便于拔除PICD 或二次植入。(2)局限性:PICD 植入技术现阶段主要限于动物实验，目前的研究仅证明了除颤技术的可靠性，植入技术还不成熟，植入后的安全性和有效性尚未证实;位于腔静脉内的系统直径较大，围术期并发症和血栓事件等潜在风险尚未知。

3 心脏收缩调节治疗(cardiac contractility modulation，CCM)

CCM 又称不应期刺激术，是在心室1 次正常除极(QRS波)后的有效不应期内发放电刺激，该刺激不起搏心脏，而能提高心肌收缩力，进而治疗心力衰竭。这是近年来研究的器械治疗顽固性心力衰竭的方法。2011 年发表的研究认为，CRT 治疗无效的心力衰竭患者给予CCM 治疗能改善患者运动耐力和生活质量，在改善心脏收缩功能时，无明显致心律失常作用，不增加全因死亡率和住院率［21］。

Borggrefe 等［22］报道164 例心力衰竭患者随机分为两组:组一在前3 个月打开CCM 治疗，后3 个月关闭;组二在前3 个月关闭CCM 治疗，后3 个月打开。结果显示，打开CCM 治疗后临床心功能好转，关闭后则下降。Yu 等［23］用3D 超声心动图评估CCM 的疗效，发现左心室收缩末期容积减少、LVEF 上升、二尖瓣反流减少、室壁运动增强、心功能好转，Hollter 显示室性早搏无变化，提示CCM 治疗有效且无致心律失常作用。

CCM 在不增加心肌氧耗和心律失常的前提下，增强心肌收缩力，能迅速改善患者的心功能和促进心肌逆重构。对不符合CRT 适应证的心力衰竭或CRT 无效的心力衰竭患者有一定的疗效，可改善患者的症状，但其对心力衰竭最终转归的影响尚未明确。

4 迷走神经刺激治疗(vagus nerve stimulation，VNS)

另一种新的治疗心力衰竭的方法是应用Cardio Fit 装置刺激迷走神经，可以有效改善心力衰竭患者心功能和生活质量［24］。该研究入选32 例NYHA 心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级的患者，平均LVEF 为22.5%。将此装置埋藏在皮下，通过一个心内电极感受患者心率，在R 波后70 ms 通过一个C 形电极向右颈迷走神经发放与心律同步电脉冲，以增强副交感神经的传出活性。研究终点为患者1 年的安全性和有效性。结果显示，患者平均LVEF 升高(由22.5%升高至34.0%)，约50%患者心功能改善，6 min 步行距离增加，生活质量提高，患者易于耐受。此方法为临床治疗心力衰竭提供了一条新思路，但还需继续论证。

在欧洲心脏病学会(ESC)2014 年会上，美国Minnesota大学报告ANTHEM-HF 试验［25］显示，使用VNS 治疗装置刺激右侧或左侧迷走神经能够改善慢性心力衰竭患者的心功能。60 例患者LVEF≤40%，给予最佳治疗(含β 阻滞剂)和迷走神经刺激;未设置对照组。6 个月后，LVEF 从32.4%增至37.2%(P ＜0.0001)，70%的患者NYHA 心功能分级得到改善(至少1 级，P ＜0.0001)，患者未出现病情恶化。

5 脊髓刺激治疗(spinal cord stimulation，SCS)

既往的临床实践中，SCS 是以脉冲电刺激脊髓背部，治疗顽固性神经痛、难治性心绞痛和外周血管疾病所致的缺血性疼痛等。SCS 治疗心力衰竭作用可能是调节心肌血流量和心内神经系统，针对肾上腺素能途径释放神经肽，抑制疼痛信号的传递等。

在缺血性心力衰竭猪的模型中，长期间歇性或持续SCS可改善左心室收缩功能［26］。此外，与对照组相比，心力衰竭犬经过SCS 治疗后，心脏收缩功能改善，室性心律失常事件减少［27］。Jesus 等［28］用SCS 治疗4 例心功能Ⅲ～Ⅳ级的心肌缺血患者，随访3 个月，患者6 min 步行距离改善，但LVEF 无变化。为进一步探明SCS 在治疗心力衰竭方面的疗效，还需要更多更大规模的研究提供证据。

［1］Jessup M，Brozena S. Heart failure. N Engl J Med，2003，348:2007-2018.

［2］顾东风，黄广勇，何江，等. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管病杂志，2003，31:3-6.

［3］The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med，1991，325:293-302.

［4］McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA)of the ESC. Eur Heart J，2012，33:1787-1847.

［5］Tomassoni G，Baker J，Corbisiero R，et al. Postoperative performance of the Quartet?left ventricular heart lead. J Cardiovasc Electrophysiol，2013，24:449-456.

［6］Lau EW. Yoked catheter positioning in transseptal endocardial left ventricular lead placement. Pacing Clin Electrophysiol，2011，34:884-893.

［7］Auricchio A，Delnoy PP，Butter C，et al. Feasibility，safety，and short-term outcome of leadless ultrasound-based endocardial left ventricular resynchronization in heart failure patients:results of the Wireless Stimulation Endocardially for CRT (WiSE-CRT)study. Europace，2014，16:681-688.

［8］Auricchio A，Delnoy PP， Regoli F， et al. First-in-man implantation of leadless ultrasound-based cardiac stimulation pacing system: novel endocardial left ventricular resynchronization therapy in heart failure patients. Europace，2013，15:1191-1197.

［9］Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Investigators. N Engl J Med，1996，335:1933-1940.

［10］Bardy GH，Lee KL，Mark DB，et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure.N Engl J Med，2005，352:225-237.

［11］Hohnloser SH，Kuck KH，Dorian P，et al. Prophylactic use of an implantable cardioverter-defibrillator after acute myocardial infarction. N Engl J Med，2004，351:2481-2488.

［12］Steinbeck G，Andresen D， Seidl K， et al. Defibrillator implantation early after myocardial infarction. N Engl J Med，2009，361:1427-1436.

［13］Bardy GH，Smith WM， Hood MA， et al. An entirely subcutaneous implantable cardioverter defibrillator. N Engl J Med，2010，363:36-44.

［14］Weiss R，Knight BP，Gold MR，et al. Safety and efficacy of a totally subcutaneous implantable-cardioverter defibrillator.Circulation，2013，128:944-953.

［15］Aziz S，Leon AR，El-Chami MF. The subcutaneous defibrillator:a review of the literature. J Am Coll Cardiol，2014，63:1473-1479.

［16］Majithia A，Estes NA 3rd，Weinstock J. Advances in sudden death prevention:the emerging role of a fully subcutaneous defibrillator. Am J Med，2014，127:188-194.

［17］Akerstrm F，Arias MA， Pachón M， et al. Subcutaneous implantable defibrillator:State-of-the art 2013.World J Cardiol，2013，5:347-354.

［18］Sanders WE Jr，Richey MW， Malkin RA， et al. Novel intravascular defibrillator: defibrillation thresholds of intravascular cardioverter-defibrillator compared to conventional implantable cardioverter-defibrillator in a canine model. Heart Rhythm，2011，8:288-292.

［19］Neuzil P，Reddy VY，Merkely B et al. Implantable intravascular defibrillator: defibrillation thresholds of an intravascular cardioverter-defibrillator compared with those of a conventional ICD in humans. Heart Rhythm，2014，11:210-215.

［20］Merkely B，Geller L，Molnar L，et al. Intravascular defibrillator(Inner Pulse PICD):implantation and removal techniques.Pacing Clin Electrophysiol，2011，34:1414-1415.

［21］Kadish A，Nademanne K，Volosin K，et al. A randomized controlled trial evaluating the safety and efficacy of cardiac contractility modulation in advanced heart failure. Am Heart J，2011，161:329-337.

［22］Borggrefe M，Burkhoff D. Clinical effects of cardiac contractility modulation (CCM)as a treatment for chronic heart failure. Eur J Heart Fail，14:703-712.

［23］Yu CM，Chan JY，Zhang Q，et al. Impact of cardiac contractility modulation on left ventricular global and regional function and remodeling. JACC Cardiovasc Imaging，2:1341-1349.

［24］De Ferrari GM，Crijns HJ，Borggrefe M，et al. Chronic vagus nerve stimulation:a new and promising therapeutic approach for chronic heart failure. Eur Heart J，2011，32:847-855.

［25］Dicarlo L，Libbus I，Amurthur B，et al. Autonomic regulation therapy for the improvement of left ventricular function and heart failure symptoms:the ANTHEM-HF study. J Card Fail，2013，19:655-660.

［26］Liu Y，Yue WS，Liao SY，et al. Thoracic spinal cord stimulation improves cardiac contractile function and myocardial oxygen consumption in a porcine model of ischemic heart failure. J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23:534-540.

［27］Lopshire JC，Zhou X，Dusa C，et al. Spinal cord stimulation improves ventricular function and reduces ventricular arrhythmias in a canine postinfarction heart failure model. Circulation，2009，120:286-294.

［28］Jesus S，Alo KM，Torre-Amione G. Initial Experience with Spinal Cord Stimulation (SCS)for the Treatment of Advanced Heart Failure. J Cardiac Failure，2010，16:S67.