ICP-MS测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中12种元素的迁移量研究

高凡钦,胡忍乐

(西安力邦医药科技有限责任公司，陕西 西安 710065)



ICP-MS测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中12种元素的迁移量研究

高凡钦Δ,胡忍乐

(西安力邦医药科技有限责任公司，陕西 西安 710065)

目的 建立电感耦合等离子体质谱(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)法并测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液的包装材料向注射液中12种元素的迁移量。方法 碳化-氧化法消解，采用内标法，建立ICP-MS方法测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中12种元素的迁移量。结果 各元素线性关系良好(r>0.9995)，方法准确度、精确度和稳定性均达到要求。加标回收率分别在81.3%～119.0%之间。结论 所选择的包装材料与丁酸氯维地平脂肪乳注射液具有较好的相容性，其向注射液中迁移的元素有Na、K、Sb和Ba，迁移量符合要求。

丁酸氯维地平脂肪乳注射液；包装材料；电感耦合等离子体质谱法；迁移量

直接接触药品的包装容器系统在药品的生产、使用中起到对活性物质或制剂的保护作用，另外包装系统的功能性、安全性、相容性是对其的基本要求[1-3]。药品与包装容器系统的相容性研究一直是药品监管当局高度关注的问题，为了科学规范和指导化学药品与包装系统相容性研究工作，确保药品安全，国家食品药品监督管理总局出台了直接接触药品的包装材料和容器标准汇编(简称YBB标准)[4]，并组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》[5]和《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站征求意见稿)》[6]分别于2012年和2013年颁布。注射液给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，被认为是风险性最高的品种之一[5, 7]。

在上述指导原则的基础上，本文建立了用电感耦合等离子体质谱法(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)检测与丁酸氯维地平脂肪乳注射液直接接触的中性硼硅玻璃模制注射剂瓶和溴化丁基胶塞向注射液中迁移的12种元素的方法，并对3批包装材料向1批丁酸氯维地平脂肪乳注射液中迁移的12种元素进行定量分析，为本公司研发的丁酸氯维地平脂肪乳注射液选择合适的包装材料提供了科学依据，同时也为相关的包装材料相容性研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂 Varian 820-ICP-MS电感耦合等离子体质谱仪(美国Varian 公司)；试验用水为18.2 MΩ·cm的MilliQ超纯水，浓硝酸(优级纯，四川西陇化工有限公司，批号140218)，浓硫酸(优级纯，成都市科龙化工试剂厂，批号101309130)，过氧化氢(优级纯，天津科密，批号20140100)；标准溶液Na、Mg、Al、Si、Ca、K、Fe、As、Cd、Sb、Ba、Pb、Rh(内标)浓度均为1 mg/mL，均购自国家有色金属及电子材料分析测试中心；丁酸氯维地平脂肪乳注射液(本公司生产，批号1307201)；中性硼硅玻璃模制注射剂瓶(批号1303101、1303106、1303109)和溴化丁基胶塞(批号1303216、1303217、1303218,均购自有法定资质的公司)。

1.2 方法

1.2.1 样品消解和样品溶液的配制：丁酸氯维地平脂肪乳注射液中含有大豆油，属于难消解样品，参考相关文献[8-11]，本试验采用多步消解的方法：精密量取该注射液0.5 mL于50 mL聚四氟乙烯烧杯中，并将烧杯置于电热板上，温度设置为120 ℃，开始加热至烧杯中溶液近干时，定量加入3.0 mL浓硝酸，摇匀，于120 ℃下加热30 min；定量加入0.5 mL浓硫酸，摇匀，于150 ℃下加热30 min；再定量加入3 mL 30%过氧化氢，摇匀，于150 ℃下加热30 min。取下烧杯冷却至室温，将澄清消解液转移至25 mL的容量瓶中，加入铑标准溶液使其浓度为10 ng/mL，用2%(V/V)的硝酸溶液稀释，定容，摇匀。其他2批和空白溶液同法消解。

1.2.2 标准溶液的配制：吸取多元素标准溶液，用2%的硝酸将混合标准溶液稀释成系列标准溶液。Na、Mg和Al的浓度为0.00、25.00、50.00、250.00、1250.00、2500.00 ng/mL；Si、Ca、K和Fe的浓度为0.00、50.00、100.00、500.00、2500.00、5000.00 ng/mL；As、Cd、Sb、Ba和Pb的浓度为0.00、1.00、2.00、10.00、50.00、100.00 ng/mL；标准溶液系列含铑10 ng/mL。

1.2.3 ICP-MS仪器工作条件：该型号仪器的90°偏转离子透镜能够以较高效率将离子会聚到双离轴四极杆中，具有极高的离子提取效率，灵敏度显著提高。仪器工作参数见表1。

表1 ICP-MS工作参数Tab.1 Operating parameters of ICP-MS

1.2.4 标准工作曲线制定与数据处理：待仪器稳定后，测定配制好的系列浓度标准溶液，以目标元素的计数量与内标元素的计量数之比为纵坐标、目标元素浓度为横坐标，绘制标准工作曲线，丁酸氯维地平脂肪乳注射液中金属元素的迁移量、相对标准偏差等用Excel软件进行数据处理。含平行样的样品，结果取其平均值。

1.2.5 检出限和定量限测定：以2%(V/V)硝酸的消解溶液为试剂空白，待仪器充分预热后开始测试，连续测试11次，测量试剂空白标准偏差的3倍得到方法检出限，测量试剂空白标准偏差的10倍得到方法定量限。

1.2.6 加标回收率测定：精密量取丁酸氯维地平脂肪乳注射液溶液(注射瓶批号1303101；胶塞批号1303216)0.5 mL 9份，分别置于50 mL的聚四氟乙烯烧杯中，依次加入多元素标准溶液适量，按1.2.1方法进行处理，以标准曲线计算各元素回收率。

1.2.7 精密度测定：取1.2.5项下的溶液，依法重复测定3次，计算方法精密度。

1.2.8 样品测定：根据建立好的分析方法，测定正放和倒置样品中各元素迁移量。

2 结果

2.1 标准工作曲线范围、检出限和定量限测定 标准工作曲线范围、检出限和定量限见表2。该方法灵敏，检出限低，元素相关系数均大于0.9995，符合分析要求。

表2 方法检出限及线性范围Tab.2 Detection limit and linear range of the method

2.2 加标回收率测定 加标回收率见表3。低、中、高3种浓度溶液，加标回收率分别为81.3%～119.0%，89.7%～100.2%，97.8%～101.8%。

表3 样品加标回收率Tab.3 Recoveries of standard additives

“/”表示检测值低于检出限

2.3 精密度测定 精密度测定结果见表4。加标低、中、高浓度RSD最大值分别为8.09%，4.90%和2.56%。

表4 方法精密度试验结果(n=3)Tab. 4 Accuracy of the method(n=3)

2.4 样品元素迁移量测定 样品元素迁移量测定见表5。

表5 丁酸氯维地平脂肪乳注射剂中12种元素的迁移量Tab.5 Migration contents of 12 elements in clevidipine injectable emulsion

“/”表示检测值低于检出限

3 讨论

ICP-MS在测定化学元素时，目标元素的信号一般均受到体系中共存元素或基体元素的抑制或增强，这种现象称为基体效应。消除基体效应的常用方法包括优化仪器工作条件、选择合适的内标元素、标准和样品溶液的基体匹配、稀释等[12-13]。本研究采用加标回收率试验验证检测方法的准确度和精密度，结果符合分析要求。

本研究中所选择的包装材料向药品中迁移的元素有Na、K、Sb和Ba，其中Na和K是人体必需元素毒性较小，而Sb和Ba的迁移量符合《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站征求意见稿)》[6]要求，因此所选的包装材料与丁酸氯维地平脂肪乳注射液有较好的相容性。As的高、中、低3种浓度的加标回收率的相对标准偏差在12种元素中均是最大的，可能是因为药品中含有氯元素，对As的测定有干扰[14]。

致谢实验测试过程中得到了西北大学大陆动力学国家重点实验室袁洪林教授的帮助，在此表示衷心感谢!

[1] 马玉楠，马 磊，蒋 煜.药品与包装材料相容性研究相关指导原则解读[J].中国新药杂志，2014，23(8)：940-943.

[2] 蒋煜，马玉楠，霍秀梅，等.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则解读[J].中国新药杂志，2014，23(15)：1738-1743.

[3] 霍秀梅，马玉楠，蒋 煜.药品与包装容器系统相容性研究探讨[J].中国新药杂志， 2012，21(9)：2226-22230.

[4] 国家药品监督管理局.直接接触药品的包装材料和容器标准汇编[S].2002.

[5] 国家食品药品监督管理局.化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)[S].2012.

[6] 国家食品药品监督管理局.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站征求意见稿)[S].2013.

[7] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration.Guidance for Industry. Container Closure Systems for Packing Human Drugs and Biologics[S]. 1999.

[8] 杨先和.含油脂量高的生物样品的消化及其元素的测定[J].生物化学与生物物理进展，1987，2：55-57.

[9] 胡军高，梁旭霞，刘 锐，等.胰腺提取物冻干粉中常见金属元素的测定[J].中国生化药物杂志，2012，33(6)：814-818.

[10] 聂西度，符靓.咖啡中14种无机元素的快速质谱分析[J].光谱学与光谱分析，2013，33(7)：1953-1956.

[11] 张荣.ICP-MS法测定沙棘籽油中13种微量元素[J].国际沙棘研究与开发，2014，12(1)：10-14.

[12] 何蔓，胡 斌，江祖成.用于研究ICP-MS中基体效应的逐级稀释法[J].高等学校化学学报，2004，25(12)：2232-2237.

[13] 孙靖.ICP-MS某些问题研究[J].质谱学报，1998，20(3-4)：109-110.

[14] 姜玉梅，刘 燕，谌 彤.电感耦合等离子体质谱法同时测定土壤中46个元素的研究[J].现代测量与实验室管理，2009，17(5)：10-12.

(编校：王冬梅)

Study on migration contents of twelve elements in clevidipine injectable emulsion by inductively coupled plasma mass spectrometry

GAO Fan-qinΔ,HU Ren-le

(Xi’an Libang Pharmaceutical Technology Company, Xi’an 710065, China)

ObjectiveTo establish inductively coupled plasma mass spectrometry(ICP-MS) method and determine the migration contents of twelve elements in clevidipine injectable emulsion direct contact with packaging materials.MethodsClevidipine injectable emulsion were digested by carbonization-oxidation. Based on internal standard method, migration contents of twelve elements in digested sample solutions were analyzed by ICP-MS.ResultsThe linear correlative coefficients for twelve elements were higher than 0.9995. The accuracy, precision and stability of the method were detected, all of which conformed to the analysis standard. The recoveries were in the range of 81.3%～119.0%. ConclusionThe packaging materials have good compatibility with injectable emulsion, and migration contents of Na、K、Sb and Ba of twelve elements meet the requirements.

clevidipine injectable emulsion;packaging materials;ICP-MS; migration contents

高凡钦，男，硕士，实验员，研究方向：药物分析及药物与包装材料相容性，E-mail：gxugfq@sina.com。

R927

A

1005-1678(2015)03-0176-03