阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者血清ET-1、PAO、H-FABP、VEGF、S100β、炎症因子及神经功能的影响

刘伟,邵胜敏,李晟,肖建新

(1.解放军第118医院 神经内科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第二医院 神经内科，浙江 温州 325000)



阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者血清ET-1、PAO、H-FABP、VEGF、S100β、炎症因子及神经功能的影响

刘伟1,邵胜敏2,李晟1,肖建新1

(1.解放军第118医院 神经内科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第二医院 神经内科，浙江 温州 325000)

目的 探讨阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者血清内皮素(endothelin-1，ET-1)、多胺氧化酶(polyamine oxidase，PAO)、心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、S100β、炎症因子及神经功能的影响。方法 根据随机数字表法将本组纳入的113例患者随机分为观察组(n=61)和对照组(n=52)。对照组采用常规方法治疗，观察组在对照组基础上结合阿托伐他汀钙治疗。2组疗程均2周。对比分析2组治疗前、治疗7d和14d血清ET-1、PAO、H-FABP、VEGF、S100β、炎症因子水平及NIHSS评分。结果 观察组血清ET-1、PAO、H-FABP水平治疗7 d、治疗14 d后显著低于对照组(P<0.05)；观察组VEGF水平治疗7、14 d后显著高于对照组(P<0.05)；观察组S100β水平治疗7、14 d后显著低于对照组(P<0.05)；观察组hs-CRP、IL-8、TNF-α水平治疗7、14 d后显著低于对照组(P<0.05)；观察组NIHSS评分治疗后显著低于对照组(P<0.05)。结论 阿托伐他汀钙可通过降低血清ET-1、PAO、H-FABP、S100β水平，改善患者脑损伤及神经功能，通过促进VEGF高表达，促进血管新生，通过降低患者血清炎性因子水平，减轻炎症反应和缺血再灌注损伤，促进患者神经功能恢复。

阿托伐他汀钙；急性脑梗死；内皮素；多胺氧化酶；心型脂肪酸结合蛋白；血管内皮生长因子；S100β；炎症因子；神经功能

急性脑梗死是常见的一种神经内科疾病[1]。随着近年来老龄化人口的不断增加以及人们生活方式的改变，其发病率呈逐年上升趋势[2-3]。病理学表明，脑梗死病灶由周围缺血半暗带及中心坏死区组成，中心坏死区脑细胞严重缺血，并且功能完全丧失，而其中缺血半暗带仍有侧支循环，尚存活的神经元，故而治疗急性脑梗死的关键在于抢救缺血半暗带可逆性损伤神经元[4-6]。他汀类药物具有抗炎、抗氧化等作用，并且实验研究表明阿托伐他汀钙能够抑制大鼠局灶缺血再灌注后缺血脑组织内核因子的表达，以及降低炎症反应致使的缺血再灌注损伤[7]。目前，有关阿托伐他汀钙对急性脑梗死基础机制研究方面报道甚少。本文研究旨在分析阿托伐他汀钙对急性脑梗死患者血清内皮素(endothelin-1，ET-1)、多胺氧化酶(polyamine oxidase，PAO)、心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、S100β、炎症因子及神经功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入解放军第118医院在2011年2月～2014年2月期间接受诊治的急性脑梗死患者113例。所有患者均经头颅CT或MRI确诊为急性脑梗死。均符合《第四次全国脑血管学术会议制定》[8]的相关诊断标准。入组标准：①发病时间均在48 h内；②年龄40～80岁；③均已经医院伦理委员会批准；④签署知情同意书者。根据随机数字表法随机分为观察组(n=61)和对照组(n=52)。观察组61例中，男性患者40例，女性患者21例；年龄41～79岁，平均年龄(60.49±9.47)岁。对照组52例中，男性患者36例，女性患者16例；年龄43～76岁，平均年龄(61.29±10.13)岁。排除标准：①严重精神疾病者；②过敏体质者；③合并严重肝肾功能障碍者；④妊娠或哺乳期妇女。2组一般资料统计显示无统计学差异，具有可比性。

1.2 分组与给药 对照组：给予常规治疗，按照患者具体病情应用降脂、抗血小板、脑循环、抗凝改善治疗，并且针对颅内压升高、脑水肿患者应用脱水治疗，且监测血压、心率等方面。

观察组：在常规治疗基础上结合阿托伐他汀钙(大连辉瑞制药有限公司，国药准字J20070061)20 mg/次， 1次/天。2组疗程均为2周。

1.3 观察指标

1.3.1 标本采集：所有患者均于治疗前、治疗7 d及治疗14 d清晨空腹状态下采集3 mL肘静脉血，以转速为3000 r/min离心8 min，分离血清，将其置-80 ℃条件下保存待测。

1.3.2 血清ET-1、PAO、H-FABP检测：内皮素-1(ET-1)采用放射免疫法测定，多胺氧化酶(PAO)采用酶联免疫吸附法测定，心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)测定采用酶联免疫吸附法测定。所有操作均严格按照ELISA试剂盒(购于上海基免生物技术有限公司)说明书标准。

1.3.3 血清S100β检测：S100β蛋白采用酶联免疫吸附法测定。操作严格按照ELISA试剂盒(购于上海基免生物技术有限公司)说明书标准。

1.3.4 血清VEGF检测：血管内皮生长因子(VEGF)采用双抗体夹心(ELISA)法测定，操作严格按照ELISA试剂盒(购于上海基免生物技术有限公司)说明书标准。

1.3.5 血清炎症因子水平检测：白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)采用酶联免疫吸附法检测，超敏C反应蛋白(hs-CRP)检测采用免疫投射比浊法。所有操作均按照ELISA试剂盒(购于上海博研生化试剂有限公司)说明书标准。

1.3.6 神经功能评价：使用美国国卫生研究院卒中量表(NIHSS评分)进行评定。

2 结果

2.1 2组血清ET-1、PAO、H-FABP治疗前后比较 2组血清ET-1、PAO、H-FABP治疗前后结果见表1。2组血清ET-1、PAO、H-FABP比较无统计学差异；2组血清ET-1、PAO、H-FABP治疗7d、治疗14d较治疗前显著降低(P<0.05)；2组血清ET-1、PAO、H-FABP治疗14 d显著低于治疗7d(P<0.05)；观察组血清ET-1、PAO、H-FABP治疗7 d、治疗14 d显著低于对照组(P<0.05)。

表1 2组血清ET-1、PAO、H-FABP治疗前后比较Tab.1 Comparison of serum ET-1, PAO, H-FABP levels before and after ±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与同组治疗7d比较，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，与同期对照组比较，compared with control group

2.2 2组VEGF治疗前后比较 2组VEGF治疗前后结果见表2。2组VEGF治疗前比较无统计学差异；2组VEGF治疗7、14 d较治疗前显著增加(P<0.05)；2组VEGF治疗14 d显著高于治疗7 d(P<0.05)；观察组VEGF治疗7、14 d显著高于对照组(P<0.05)。

表2 2组VEGF治疗前后比较Tab.2 Comparison of VEGF before and after ±s，ng/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与同组治疗7 d比较，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，与同期对照组比较，compared with control group

2.3 2组S100β治疗前后比较 2组S100β治疗前后结果见表3。2组患者S100β治疗前比较无统计学差异(P>0.05)；2组S100β治疗7 d、14 d较治疗前显著降低(P<0.05)；2组S100β治疗14 d显著低于治疗7 d(P<0.05)；观察组S100β治疗7 d、14 d显著低于对照组(P<0.05)。

表3 2组S100β治疗前后比较Tab.3 Comparison of S100β before and after ±s，μg/L)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与同组治疗7d比较，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，与同期对照组比较，compared with control group

2.4 2组炎症因子水平治疗前后比较 2组炎症因子水平治疗前后结果见表4。2组患者hs-CRP、IL-8、TNF-α治疗前比较无统计学差异；2组hs-CRP、IL-8、TNF-α治疗7 d和治疗14 d均较各组间治疗前显著降低(P<0.05)；2组hs-CRP、IL-8、TNF-α治疗14 d显著低于各组间治疗7 d(P<0.05)；观察组hs-CRP、IL-8、TNF-α治疗7 d和治疗14 d显著低于对照组(P<0.05)。

分组 例数时间hs-CRP(mg/L)IL-8(μmol/L)TNF-α(μg/L)对照组52治疗前17.61±2.8629.73±5.1216.87±3.27治疗7d14.51±2.14*24.69±4.87*14.52±2.71*治疗14d9.94±1.97*#20.24±4.21*#10.46±2.32*#观察组61治疗前17.47±2.9329.41±4.9417.03±3.51治疗7d11.46±2.25*△19.58±4.17*△11.47±2.56*△治疗14d6.87±1.84*#△15.12±3.46*#△7.31±2.14*#△

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group before treatment；#P<0.05，与同组治疗7 d比较，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，与同期对照组比较，compared with control group

2.5 2组NIHSS评分治疗前后比较 2组NIHSS评分治疗前后结果见表5。2组NIHSS评分治疗前比较无统计学差异；2组NIHSS评分治疗后较治疗前显著降低(P<0.05)；观察组NIHSS评分治疗后显著低于对照组(P<0.05)。

表5 2组NIHSS评分治疗前后比较，分)Tab.5 Comparison of NIHSS scores before and after ±s，score)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group before treatment；△P<0.05，与同期对照组比较，compared with control group

3 讨论

阿托伐他汀钙作为一种HMG-CoA还原酶抑制剂，该药物是目前应用于临床最广的一种他汀类药物，并且为他汀类药物中降脂力度很强的一种药物，具有抑制血小板聚集、抑制单核细胞与巨噬细胞的粘附与分泌功能、降低动脉壁泡沫细胞形成、扩张血管物质的反应性[9-10]。研究报道显示[11-12]，阿托伐他汀钙能够抑制大鼠局灶缺血再灌注后缺血脑组织内核因子的表达，以及降低炎症反应致使的缺血再灌注损伤。

ET主要是激活钙通道，提高钙离子内流，促进血管平滑肌细胞收缩。若出现内皮损伤时，ET合成与释放增加，故而ET与血管平滑肌细胞上的受体结合，进一步调节血管紧张度而使血管收缩[13]。而ET-1是ET中血管收缩最强，并且广泛存在于全身各处。脑血管发病与ET-1关系密切，急性脑梗死患者血清ET-1含量显著高于正常对照组，故而说明急性脑梗死患者血清中ET-1含量进行性增加时，警惕发生全身炎症反应综合症[14]。本文研究结果表明，观察组治疗7、14d血清ET-1含量较治疗前显著降低，且显著低于对照组，提示阿托伐他汀钙可明显降低患者ET-1含量，从而改善患者症状。H-FABP主要调节细胞内脂肪酸浓度以及参与细胞内脂肪酸的运输，主要于脑、骨骼肌及心肌表达，还可加速脂肪酸的摄取，提供能量。并且在细胞死亡和损伤发生后，能够立即从细胞内释放入血液循环，从而致使血清中H-FABP含量上升。PAO是脑内多胺互变途径的限速酶，并且对脑内多胺含量的调节起重要作用，研究报道显示脑外伤后血清PAO活性显著上升，对脑外伤后脑水肿形成起重要作用[15]。本文研究报道显示，观察组治疗7、14d血清H-FABP和PAO含量较治疗前显著降低，且显著低于对照组，提示阿托伐他汀钙可明显降低患者H-FABP和PAO含量，从而改善患者症状。

VEGF为至今唯一作用于血管内皮细胞的一种生长因子。VEGF具有诱导血管通透性上升以及促进血管生成的作用[16]。组织缺血时能够上调VFGF及其受体，且具有刺激血管内细胞增殖以及使血管内皮细胞一氧化氮合酶磷酸化，内皮细胞迁移、肌动蛋白重组，故而促进新的血管生成。研究报道显示在缺氧和缺血下可激活血管内皮出芽式血管新生的发生，且能够促进卒中后出芽式血管新生[17]。本研究报道显示，观察组VEGF治疗7、14d较治疗前显著增加，且观察组VEGF治疗7d、14d显著高于对照组，且具有统计学差异(P<0.05)，提示阿托伐他汀钙能够提高急性脑梗死患者血清VEGF水平，从而促进血管新生。S-100β蛋白是一类在不同组织广泛分布的小分子量钙结合蛋白，该蛋白主要位于中枢神经的星形胶质细胞以及少突胶质细胞内，也为神经胶质细胞的标记蛋白，并且在梗死周围区继发梗死扩大以及延迟神经功能恢复中起着重要作用。若机体缺血缺氧致使神经组织损伤时，大量S-100β蛋白由细胞内“漏”到细胞外，至细胞间隙，并且能够跨过血脑屏障至血管内，进入外周循环[18]。本文研究结果表明，观察组S-100β治疗7、14 d较治疗前显著降低，且观察组S-100β治疗7、14 d显著高于对照组，故而提示阿托伐他汀钙可通过减轻再灌注损伤的自由基产生使S-100β水平降低，从而对急性脑梗死的神经元有保护作用。研究报道显示，缺血再灌注损伤以及急性炎性反应在急性脑梗死病情变化中具有重要作用，而其中血清IL-8、hs-CRP、TNF-α是主要参与机体炎性反应的炎性因子[19]。IL-8为上皮细胞和巨噬细胞等分泌的一种细胞因子，该细胞因子对中性粒细胞具有细胞趋化作用，从而达到其对炎症反应的调节，生成氧化代谢产物，故而能够释放细胞内酶，进一步促进神经组织的炎症反应，参与急性脑梗死病理过程[20]。本研究表明，观察组hs-CRP、IL-8、TNF-α治疗7 d和治疗14 d显著低于治疗前，且低于对照组，且具有统计学差异(P<0.05)，提示阿托伐他汀钙可通过减轻hs-CRP、IL-8、TNF-α水平，而减轻患者炎症反应。

综上所述，阿托伐他汀钙可通过降低血清ET-1、PAO、H-FABP水平，改善患者脑损伤及神经功能；阿托伐他汀钙可通过促进VEGF高表达，促进血管新生，保护脑组织；可降低S100β水平，从而对神经元起到保护作用；阿托伐他汀钙可显著降低患者血清炎性因子水平，从而减轻炎症反应和缺血再灌注损伤；促进患者神经功能恢复。

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(编校：王俨俨)

Influence of lovastatin calcium on serum ET-1, PAO, H-FABP, VEGF, S100β, inflammatory cytokines and nerve function patients with acute cerebral infarction

LIU Wei1,SHAO Sheng-min2,LI Sheng1,XIAO Jian-xin1

(1. Department of Neurology, No. 118 Hospital of PLA, Wenzhou 325000, China; 2. Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin calcium on serum endothelin-1(ET-1), polyamine oxidase(PAO), heart-type fatty acid binding protein(H-FABP), vascular endothelial growth factor(VEGF), 100β, inflammatory cytokines and nerve function in patients with acute cerebral infarction.MethodsAccording to the random number table, 113 patients were randomly divided into two groups (n=61) and control group (n=52). The control group received conventional treatment methods, and observation group received atorvastatin calcium on the basis of control group. The treatment course was two weeks. Serum ET-1, PAO, H-FABP, VEGF, S100β, inflammatory cytokines and NIHSS score were compared between two groups before treatment, 7d and 14d after treatment.ResultsThe serum levels of ET-1, PAO, H-FABP after 7d, 14d treatment of observation group was significantly lower than that of control group, respectively (P<0.05). The VEGF level of observation group after 7 d, 14 d treatment of observation group was significantly higher than that of control group, respectively (P<0.05). The S100β level after 7 d, 14 d treatment of observation group was significantly lower than that of control group, respectively (P<0.05). The hs-CRP, IL-8, TNF-α levels after 7 d, 14 d treatment of observation group was significantly lower than that of control group, respectively (P<0.05). NIHSS score after treatment of observation group was significantly lower than that of control group (P<0.05).ConclusionThe atorvastatin calcium can improve neurological function in patients with brain injury through reducing serum ET-1, PAO, H-FABP and S100β levels, promote angiogenesis through increasing VEGF expression, and alleviate inflammation and ischemia-reperfusion injury through reducing inflammatory cytokines, thereby promote neurological functional recovery.

atorvastatin calcium; acute cerebral infarction; endothelin-1; polyamine oxidase; heart-type fatty acid binding protein; vascular endothelial growth factor; S100β; inflammatory factors; neurological function

刘伟，男，本科，主治医师，研究方向：神经内科、脑血管诊治，E-mail：liuliu52033@126.com。

R798.7

A

1005-1678(2015)03-0134-04