围手术期激素快速撤退疗法对于肾上腺皮质腺瘤所致库欣综合征的临床治疗效果观察

徐烈雨，廉建坡，陈东宁，祝 宇，赵菊平，吴瑜璇，沈周俊，宁 光

(上海交通大学医学院附属瑞金医院：1.泌尿外科；2.内分泌科,上海 200025)

·临床研究·

围手术期激素快速撤退疗法对于肾上腺皮质腺瘤所致库欣综合征的临床治疗效果观察

徐烈雨1，廉建坡1，陈东宁1，祝 宇1，赵菊平1，吴瑜璇1，沈周俊1，宁 光2

(上海交通大学医学院附属瑞金医院：1.泌尿外科；2.内分泌科,上海 200025)

目的 探讨围手术期激素提前撤退对于ACTH-非依赖型库欣综合征患者的治疗效果，重点研究该疗法是否能够满足术后患者激素需要量及其治疗效果。方法 本试验收集2010年2月至2013年1月瑞金医院收治的38例肾上腺皮质腺瘤所致库欣综合征患者，其中18例围手术期给予激素快速撤退补充治疗，另外20例则给予传统激素补充方案，收集患者术前、术后及随访临床资料并研究。结果 两组患者治疗方案术前、术后总体预后相似，但围手术期激素快速撤退疗法能够明显降低患者术后住院天数[(5.83±0.75)]vs. (8.25±1.28)d，P<0.01]，同时能够缩减激素完全时间[(8.70±3.89)vs.(10.22±3.07)月，P<0.05]。结论 肾上腺皮质腺瘤所致库欣综合征围手术期给予激素快速撤退疗法安全有效，且能够更快地完全撤退外源性激素补充，临床上值得推广。

肾上腺腺瘤；库欣综合征；激素补充治疗

内源性库欣综合征包括促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)非依赖性和ACTH依赖性两种分型，其中ACTH非依赖性库欣综合征占内源性库欣综合征的15%左右，病因主要包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌以及肾上腺皮质结节样增生等；其中肾上腺皮质腺瘤所致库欣综合征占多数病例。而临床实践中，绝大多数肾上腺皮质腺瘤首选肾上腺肿瘤切除术，术后为了避免血清低皮质醇甚至肾上腺功能不全发生，患者通常需要持续外源性补充激素治疗。

目前国内关于库欣综合征围手术期激素替代仍沿袭经典的补充治疗方案[1-2]，但国内外亦有多篇文章报导外源性激素补充过量同样可以导致多种不良反应，例如术后伤口恢复缓慢、血糖升高及其他代谢异常等。因此，我们首次应用并研究围手术期激素提前撤退疗法的治疗有效性、安全性及长期预后等。

1 对象与方法

1.1 病例来源及分组 2010年2月至2013年1月瑞金医院泌尿外科收治的38例ACTH-非依赖性库欣综合征，通过伦理批准后，收集患者住院期间所有临床资料并随访。38例患者先后分别纳入快速撤退治疗组(A组,n=18)和传统激素治疗组(B组,n=20)(表1)；术后第1年1、6、12月通过电话或复查随访，之后每年随访1次。

1.2 一般资料 A组患者18例，男2例，女16例，平均年龄(50.13±12.19)岁，术前平均BMI(25.20±2.65) kg/m2；B组患者20例，男18例，女2例，平均年龄(42.63±16.64)岁，平均BMI(24.42±4.37)kg/m2。两组患者多数均具有典型的库欣综合征临床表现，术前两组一般临床资料无差异(表2)。

表1 激素提前撤退组(A组)和传统治疗组(B组)围手术期激素治疗方案 (mg/24 h)

A组在围手术期给予静脉注射氢化可的松或等剂量醋酸可的松口服；*：A组术后4 d后维持25 mg 8∶00和17.5 mg 16∶00 口服剂量激素；#：激素25 mg 口服，2次/d，两周后减至25 mg 8∶00和17.5 mg 16∶00口服的维持剂量。

表2 患者一般资料、手术资料和随访结果

两组比较，*P<0.01,**P<0.05。

1.3 辅助检查

1.3.1 实验室检查 患者行相关内分泌检查，38例均符合ACTH非依赖性库欣综合征：①血浆游离皮质醇水平增高；②正常血浆皮质醇分泌节律消失；③尿游离皮质醇(urinary free cortisol，UFC)浓度增高；④因为垂体-下丘脑-肾上腺轴被高浓度皮质醇抑制，ACTH浓度下降；⑤小剂量及大剂量地塞米松抑制实验，所有38例患者术前地塞米松抑制实验均无明显抑制作用。两组患者上述实验室检查数据无统计学差异(P>0.05，表3)。

1.3.2 影像学检查 38例患者术前行CT检查均确认为单侧肾上腺腺瘤，其中A组左/右侧腺瘤例数分别为8/10；B组左侧肿瘤9例，右侧11例(表2)。

2 结 果

2.1 围手术期激素快速撤退能明显降低术后住院天数 麻醉下38例患者均行单侧肾上腺肿瘤切除术，且均为同一组外科医师操作；术中无手术相关并发症发生。术后切除腺瘤直径均小于5 cm[A组：(3.14±1.03)cm，B组：(3.07±0.61)cm，P>0.05；表2]。因为两组围手术期给予的激素治疗方案不同，术后激素快速撤退组患者在5～8 d内能成功出院，平均住院天数为(5.83±0.75)d；而传统治疗组平均天数则为(8.25±1.28)d，一般在7～10 d内出院(P<0.01)，提示围手术期激素快速撤退能够明显降低患者术后住院天数(见表2)。

2.2 激素快速撤退疗法组患者能更快地实现激素完全撤退 术后两组患者的随访时间分别为A组(24.82±9.91)和B组(26.51±8.59)月(表2)；术后1月，A、B两组血浆皮质醇浓度分别降至(409.30±121.10)和(416.45±95.72) nmol/L；尿游离皮质醇水平亦明显下降，A组患者为(645.23±112.46) nmol/24 h，B组为(685.64±152.20) nmol/24 h；两组患者的血浆ACTH水平亦明显恢复，分别为(130.9±34.3)和(146.38±28.71) ng/dL。术后半年，两组患者各项实验室指标进一步恢复(表3)。两组患者术前术后各项实验室指标均无统计学差异。

表3 两组患者术前术后及随访期生化检查结果

与术前比较，*P<0.01；与术后1月比较,#P<0.05,##P<0.01。

随访期间，所有患者术后均未出现激素撤退综合征相关的临床症状甚至肾上腺功能衰竭，而主要的临床症状也获得一定缓解：两组共计26例高血压患者中，21例(80.76%)血压降低至正常值范围，其中收缩压从术前的(177±27.4)mmHg降低至(142.4±9.4 )mmHg，舒张压也从(110.0±21.6)mmHg恢复至(88.5±11)mmHg；术前平均BMI也从(24.42±4.37) kg/m2降低至(22.93±2.67) kg/m2。除此之外，其他相关的临床症状也得到改善，其中包括满月脸(18/23)，向心性肥胖(10/15)和水牛背(9/16)等。

术后患者绝大多数能够完全撤退皮质醇，其中A组18例患者中有16例完全撤退激素，而B组完全撤退激素患者为18例，两组总共34例(89.48%)实现内源性HPA轴的完全恢复，并摆脱外源性补充激素。然而，A组患者激素完全撤退时间为术后5～18[平均(8.25±1.28)]月，而B组则为8～17个月[(平均10.22±3.07)月,P<0.05]，提示围手术期激素完全撤退能够有助于术后患者正常肾上腺功能的恢复，减少外源性激素补充时间和剂量。

3 讨 论

自上世纪五十年代人们首次报导肾上腺功能衰竭的病例之后，库欣患者术后糖皮质激素外源性补充已成为标准治疗方法[3]；大量糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的生理功能，而一旦肿瘤切除后，机体可能出现肾上腺功能衰竭[4]。而围手术期激素快速撤退可能有助于提高患者的预后，及整体生存质量；KLOSE和MISHRA等[5-6]亦成功报导术后3～4 d内成功减量至生理维持剂量20～30 mg。 本组38例患者中绝大多数都表现典型的库欣综合征的临床症状，满月脸、水牛背、向心性肥胖、高血压等表现，这与MEYER等人[7-8]报道库欣综合征的临床表现特点结果一致；实验室、影像学等检查均确诊为肾上腺腺瘤所致库欣综合征，之后经同一位外科医师施行腹腔镜辅助肾上腺肿瘤切除术，术后两组患者均未发生手术相关并发症，提示肾上腺腺瘤所致库欣综合征行肾上腺肿瘤切除术安全且有效[9]。

术后两组患者给予相应的激素补充方案治疗，而A组患者的术后住院天数明显短于B组[(5.83±0.75)dvs. (8.25±1.28)d;P=0.001 5]，减少了2～3 d，一方面可以减少病患的治疗费用、同时考虑到超生理剂量激素补充的副作用[10]，可能激素快速撤退能够更有助于患者正常肾上腺生理功能的恢复及整体预后；另一方面，正常机体内源性激素分泌量大约为10 mg/m2，即15～20 mg糖皮质激素[11]，所以激素快速撤退的治疗剂量其实已经能够满足正常人体的生理需要。

LAROCHELLE等[12]曾报道肿瘤切除术后，HPA轴生理功能能够逐渐恢复至正常水平，而外源性激素补充的时间、剂量可能都会影响肾上腺轴功能的恢复。而在本次实验中，两组患者多数均在1年之内实现了激素完全撤退[A组(8.70±3.89)月，B组(10.22±3.07)月]，这与CUI等[13]报道肾上腺腺瘤所致库欣综合征术后恢复时间(6～12月)结果一致。然而我们发现快速撤退治疗组能够更快地实现激素完全撤退[(8.70±3.89)月vs.(10.22±3.07)月，P<0.05]，减少了近2个月。我们推测外源性激素补充的减少可能有助于肾上腺无瘤组织的恢复，而其缓慢恢复后已能够满足正常机体生理需要，而同时LODISH[14]及BILLER[15]报道结果也进一步证实了我们的结果。

两组患者中各有2例无法实现激素完全撤退，其中A组1例患者为62岁老年女性，主要表现为严重高血压、过度肥胖(BMI=32.5 kg/m2)及其他症状，术后患者因为血浆皮质醇及尿游离皮质醇水平过高，最终以20 mg口服糖皮质激素维持治疗；而B组1例无法激素撤退的患者，主要是由于术后1年施行了甲状腺切除手术，并因此增加了激素补充剂量，直至随访结束时依然每天服用50 mg醋酸可的松。考虑到其中1例患者无法撤退激素可能与其体重有关，而正常激素维持治疗剂量是根据正常人激素分泌量12～15 mg/m2·d来制定的[16]；因此我们推测是否术前的BMI与术后激素撤退治疗预后相关；另外RAGNARSSON等[17]报道术前UFC水平高的患者需要相对更大剂量的糖皮质激素维持治疗(30 mg/d)，而那些术前UFC轻度增高或正常的患者可能每天仅需要20 mg激素维持治疗。

本研究中有几点值得注意：①尽管本试验为前瞻性，但是由于缺乏随机及严谨的对照组设计，可能临床循证医学证据并不十分充分；②总体病例数量有限；③虽然术后患者均逐渐调整激素补充剂量，并最终撤退；但由于术后随访医师或者患者本身的原因，可能激素减量方案标准并不完全相同；④相对随访时间较短，需要进一步观察。

综上所述，本研究结果进一步证实了腹腔镜辅助肾上腺肿瘤切除术是肾上腺腺瘤所致库欣综合征的有效治疗方法[3,7]，而术后糖皮质激素补充治疗也是非常必要的[18-19]。同时围手术期激素快速撤退疗法能降低术后住院天数，减少患者的治疗成本，更易于让患者接受；除此之外，围手术期激素快速撤退能够有助于患者肾上腺功能的恢复，缩短激素补充的治疗时间。因此，对于肾上腺腺瘤所致的库欣综合征围手术期激素快速撤退疗法安全、有效，值得推广。

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(编辑 王 玮)

The rapid tapering glucocorticoids replacement perioperatively on adrenocortical adenoma related Cushing’s syndrome: a prospective study

XU Lie-yu1, LIAN Jian-po1, CHEN Dong-ning1, ZHU Yu1, ZHAO Ju-ping1, WU Yu-xuan1, SHEN Zhou-jun1, NING Guang2

(1. Department of Urology, 2. Department of Endocrinology, Ruijin Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China)

Objective To prospectively investigate the safety of rapid tapering glucocorticoids supplementation perioperatively for the treatment of Cushing’s syndrome caused by adrenocortical adenoma. Methods A total of 38 patients with adrenocortical adenoma caused Cushing’s syndrome were enrolled, who were treated during Feb. 2010 and Jan. 2013. Of all patients, 18

novel rapid tapering regimen (group A), and the other 20 were supplied with conventional tapering dose (group B). The regimen of group A was reduced fast till the maintenance within 4 days, while it was gradually decreased within nearly 2 weeks. Results The rapid tapering regimen could significantly reduce the duration of hospital stay from (8.25±1.28) d in conventional group to (5.83±0.75)d of group A (P<0.01). With similar curative effects achieved, it could also help to shorten the cortisol withdrawal duration, which was (8.70±3.89) for group A and (10.22±3.07) months for group B. The difference was significant (P<0.05).Conclusions The rapid cortisol tapering perioperatively is safe, effective and beneficial for patients with Cushing’s Syndrome caused by adrenocortical adenoma undergoing adrenalectomy.

adrenocortical adenoma; Cushing’s syndrome; glucocorticoid supplementation

2015-03-13

2015-04-10

国家自然科学基金(No.81272936),上海市科委引导基金(No.134119a2700)

祝宇，主任医师，研究方向：肾上腺外科，泌尿系肿瘤.E-mail:zyyyhyq@126.com

徐烈雨(1991- )，男(汉族)，硕士研究生.研究方向：肾上腺肿瘤.E-mail:877312540@qq.com

R736.6

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.08.004