新型手性N杂配体在不对称氢化制备萘普生中的应用研究

谢 彬，陆锦平，陈国术，刘天穗，陈亿新

（广州大学化学化工学院，广东广州 510006）

新型手性N杂配体在不对称氢化制备萘普生中的应用研究

谢 彬，陆锦平，陈国术，刘天穗，陈亿新*

（广州大学化学化工学院，广东广州 510006）

萘普生是一种非常重要而且有效的非甾体类消炎药，广泛应用于治疗疼痛、发热等症状.文章考察了新型手性N杂双膦配体（BIQAP）在不对称催化氢化制备萘普生中的应用研究，通过配体与金属钌形成手性催化剂，经过一系列条件的筛选，结果表明，在32℃、10 MPa H2、甲醇做溶剂、三乙胺做助剂的条件下，Ru（RBIQAP）（OAc）2能够有效地催化萘普生前体2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸，并取得了较高的收率（99%）和良好的对映选择性（81.7%ee）.

不对称氢化；萘普生；N杂双膦配体；BIQAP

萘普生是手性药物（S）-（＋）-（2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙酸的商业名，一种重要而且有效的非甾体消炎镇痛药物［1］，其（S）构型的生物活性是（R）构型的28倍［2］，且（R）构型对人体肝脏有副作用［3－4］，因此，市售的都是纯（S）型异构体.目前其合成路线方法主要可分为2大类：①先合成外消旋萘普生，然后采用光学拆分的方法把具有应用价值的（S）型异构体拆分出来；②不对称合成法，应用手性辅助剂或手性催化剂直接合成（S）萘普生.手性拆分的方法步骤繁重，周期长，并且所需耗材多；而不对称合成，尤其是不对称催化合成，方法简单，一步到位，因此，成为目前研究的热点［5］.

采用手性配体与金属络合形成的手性催化剂是不对称催化氢化萘普生的最常见的金属催化剂.在众多的手性配体中，不对称催化氢化最有效和最多功能的是手性双膦配体，例如，BINAP［6］、Tol-BINAP［7］、DIOP［8］、DuPhos［9］、DIPAMP［10］、BDPP［11］、BIPHEN［12］等，其中尤其以BINAP最为有效.但是从反应产物中如何分离催化剂，并使这些昂贵的催化剂重复使用是科学家们面临的一个难题.相对于手性联芳基膦配体，含N杂环的手性膦配体具有潜在的优势，一方面含N官能团的加入可能会导致非常新颖的化学现象，另一方面由于含N杂环的影响，仅仅通过调节溶液的酸碱性就可以方便地回收催化剂.CHAN开发的新型含N联吡啶双膦配体（P-Phos）在不对称催化氢化制备萘普生中是最有工业应用前景的手性配体［13］. P-Phos与Ru形成的Ru（R-P-Phos）（acac）2催化体系在0℃，少量H3PO4作为添加剂，1 000 psi氢气压力下，收率达100%，ee值可达96.2%［14］.

新型手性N杂双膦配体6，6′-二（二芳基膦）-5，5′-联喹啉（BIQAP）是由陈亿新团队最新合成开发（图1），中国发明专利CN103980312A.2014.笔者将在本文中考察BIQAP配体在不对称氢化制备萘普生中的应用研究.

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

德国Bruker 400 MHz核磁共振谱仪；日本EYELA N-1000旋转蒸发仪；德国Mbraun手套箱系统；美国HPLC-Agilent 1 100高效液相色谱仪；所用溶剂全部按照标准无水无氧方法纯化，并在氮气环境下保存.Ru（COD）Cl2和其它试剂购于百灵威试剂公司.氢气为高纯气体.

图1 BIQAP配体结构图Fig.1 Structures of BIQAP Ligand

1.2 实验一般过程

萘普生前体2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸根据LU等［15］报道的方法改进后合成，得到白色晶体.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.87（d，J＝1.4 Hz，1H），7.74（t，J＝8.7 Hz，2H），7.53（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.15（dt，J＝7.4，2.4 Hz，2H），6.57（d，J＝1.0 Hz，1H），6.11（d，J＝1.0 Hz，1H），3.93（s，3H）.

手性［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）催化剂的合成：取Ru（COD）Cl2（8.4 mg，0.03 mmol），（S）-BIQAP（20.6 mg，0.034 mmol）于20 mL Schlenk试管中，在N2环境下加入2 mL无水甲苯，0.05 mL Et3N（0.356 mmol），在120℃下回流8 h，得到澄清溶液，冷却后减压旋干溶液，得到棕色固体.

手性Ru（S-BIQAP）（OAc）2催化剂的合成：取0.015 mmol，25.4 mg［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）和24.6 mg无水NaOAc（0.3 mmol）于20 mL Schlenk试管中，在N2环境下加入1.5 mL无水叔丁醇，加热回流12 h，冷却后减压旋干溶液，用甲醇萃取（0.5 mL×2），减压旋干萃取液得到黄色固体.

不对称氢化一般过程：取2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸（5 mg，0.022 mmol），Et3N（3μL，0.022 mmol）和Ru（S-BIQAP）（OAc）2（0.37 mg，0.000 44 mmol）于20 mL的高压反应釜中，加入无水甲醇2.5 mL，充换氢气6次，然后充至4 MPa，32℃下搅拌反应20 h.反应结束后，减压旋干甲醇，加入2 mL（EtOAc／H2O＝1／1）溶液萃取得到有机层，水层用EtOAc萃取2次（1 mL×2），合并有机层，加入适量硅胶旋干，200～300目硅胶过柱（石油醚／乙酸乙酯＝3／1），旋干溶液得到白色目标产物，收率99%以上.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.72（s，1H），7.70（d，J＝1.9 Hz，2H），7.43（dd，J＝8.5，1.8 Hz，1H），7.18～7.08（m，2H），3.92（s，3H），3.88（dd，J＝8.6，5.7 Hz，1H），1.60（d，J＝7.2 Hz，3H）.甲基化衍生：加入1 mL干燥DMF，1 mg碳酸钾，2滴碘甲烷搅拌反应20 min，用EtOAc萃取，萃取液旋干后用HPLC，OD-H手性柱测量产物的光学纯度（81.7%ee）.Chiralcel OD-H column，hexane：iPrOH＝90∶10，0.6 mL·min－1，λ＝254 nm.液相保留时间：tminor＝9.08 min和tmajor＝9.76 min.

2 结果与讨论

在前期的工作中，笔者以2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸（PreNap，0.022 mmol）为反应底物，H2压力为4 MPa，甲醇为溶剂，在32℃下反应20 h.考察了（S）-BIQAP配体与Ru金属形成的不同催化剂和不同添加剂对氢化的影响，结果见表1. Ru（S-BIQAP）（OAc）2和［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）这2种手性催化剂在反应中都显示了优异的催化活性，产物收率＞99%；相比之下，Ru（SBIQAP）（OAc）2比［Ru（S-BIQAP）］2·（Et3N）的对映选择性要好（表1，Entry 1－2）.同时加入碱性助剂，对反应产物的ee值有促进作用（表1，Entry 3－6），Et3N的促进作用最为明显，产物的对映体过量值达到80.4%，无机碱KOH的加入虽然对产物的ee值略有提高，但是活性却降低了.H3PO4的加入并没有起到促进作用（表1，Entry 7），反而降低了反应的活性和对映选择性，可能是因为酸性条件的加入影响了BIQAP配体喹啉环的活性.

确定了以Ru（S-BIQAP）（OAc）2为催化剂，Et3N为助剂后，笔者紧接着考察了Et3N的量、氢气的压力和温度对反应的影响，结果见表2.结果表明Et3N量的增加对反应的影响不大（表2，Entry 1－3）.随着氢气压力的增大，产物的光学选择性略有提高但并不明显（表2，Entry 2，4－6）.将反应温度从32℃降到25℃，再降到0℃时，反应活性降低了，但产物的ee值并没有提高（表2，Entry 6－8）.

表1 不同催化剂和不同添加剂对萘普生前体的不对称氢化反应的影响aTable 1 Asymmetric hydrogenation of PreNap by using various catalysts and additivesa

表2 萘普生前体的不对称氢化反应数据aTable 2 Results of asymmetric hydrogenation of PreNapa

3 结 论

本文首次在不对称催化氢化制备萘普生的反应中应用新型手性N杂双膦配体（BIQAP），通过一系列的研究探索，Ru（R-BIQAP）（OAc）2或Ru（S-BIQAP）（OAc）2能够有效的催化萘普生前体2-（6′-甲氧基-2′-萘基）丙烯酸，得到极好的收率以及良好的对映选择性（81.7%ee）.

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Catalytic asymmetric hydrogenation to produce Naproxen by using novel biquinoline biphosphine ligands

XIEBin，LU Jing-ping，CHEN Guo-shu，LIU Tian-sui，CHEN Yi-xin

（School of Chemistry and Chemical Engineering，Guangzhou University，Guangzhou 510006，China）

Naproxen is one of the importantand effective nonsteroidal antiinflammatory drugs and widely used in pain and fever treatment.A novel chiral biphosphine ligands 6，6′-bis（diphenylphosphino）-5，5′-biquinoline（BIQAP）coordinate with Ru were successfully applied in asymmetric catalytic hydrogenation of2-（6′-methoxy-2′-naphthyl）propenoic Acid in this paper.After a series of experiments，the results show that in the condition of 32℃，10 MPa H2，methanol as the solvent，the additive is Et3N，Ru（R-BIQAP）（OAc）2as the catalyst.Optically pure naproxen with up to 81.7%enantiomeric excesswere obtained in high yield（99%）.

asymmetric hydrogenation；naproxen；biphosphine ligands；BIQAP

O 632

A

【责任编辑：陈 钢】

1671-4229（2015）03-0030-04

2015－03－08；

2015－04－08

国家自然科学基金资助项目（20172036）

谢 彬（1989－），男，硕士研究生.E-mail：gdxiebin＠163.com

*通信作者.E-mail：y.xin.chen＠163.com