肿瘤耐药性产生的分子机制研究进展

蒲聪颖 李珊 张媛媛

(1.四川大学华西基础医学与法医学院2011级基础医学基地班；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

肿瘤耐药性产生的分子机制研究进展

蒲聪颖1李珊1张媛媛2Δ

(1.四川大学华西基础医学与法医学院2011级基础医学基地班；2.四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室，四川 成都 610041)

化学治疗(化疗)被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，尤其对晚期及转移性癌症患者具有有不可替代的作用。但越来越严重的耐药性的产生，常使肿瘤失去对化疗药物的敏感性，导致化疗的失败。耐药性是肿瘤的临床治疗的最大障碍之一，目前亦尚缺乏克服耐药性的有效途径。充分认识肿瘤耐药性产生的分子机制有助于为临床克服肿瘤耐药性、增强化疗药效提供必要的提示和可能的思路。本文综述了近年来肿瘤耐药性分子机制的国内外研究现状，对其产生的多种可能机制展开详细讨论。

肿瘤；化疗；耐药性

在过去几十年里，联合化疗已成为治疗恶性肿瘤的标准疗法，被证实能显著提高血液肿瘤及实体瘤患者的生存率。但是，很多肿瘤在化疗过程中产生对化疗药物的耐药性，最终导致化疗的失败。耐药性是目前临床治疗肿瘤的最大障碍之一，尚有待有效的临床途径将其克服，恢复肿瘤对化疗药物的敏感性。肿瘤耐药性可在化疗之初即产生(固有耐药性)，亦可在化疗起效的一段时间后逐渐形成(获得耐药性)。肿瘤耐药性的产生机制涉及多方面，具体包括ABC转运系统介导的药物外排、细胞存活通路的调节、肿瘤干细胞学说、肿瘤微环境的参与、药物内流的减少、解毒系统的激活、药物靶点的改变、DNA损伤修复系统的激活、肿瘤细胞的自噬作用及miRNA的调节作用等。这些机制或独立或协同，共同参与肿瘤耐药性的形成。目前关于肿瘤耐药性的分子机制已经成为国内外研究热点，取得了显著的进展，这将有助于为临床攻克耐药性提供思路和有效途径。肿瘤耐药性的产生与多方面因素有关。具体机制详见肿瘤耐药性机制示意图1。

1 ABC(ATP-binding cassette)转运系统

ATP结合转运家族(ATP-binding cassette transporter family，ABC transporter family)介导的药物外排被广泛认为是引起肿瘤多药耐药性(MDR)的主要原因。该家族由48种跨膜蛋白构成，根据序列同源性和结构域组序分为七个亚类(ABCA-G)。这些蛋白在大多数生理状态下分布于正常组织(消化道、肾、肝、胰腺，以及血脑、血睾、血胎三大屏障)，并司外排毒物和异源物质的生理保护作用[1]。相关的肿瘤耐药的机制是：当药物被细胞膜内化后，药物分子由此类转运体识别，并利用ATP水解释放的能量将药物分子泵出细胞，通过降低药物的生物利用度而导致耐药性的产生[2]。多药耐药蛋白1(Multidrug resistance-1，MDR1)、多药耐药相关蛋白1(Multidrug resistance-associated protein 1，MRP1)、乳腺癌耐药蛋白(Breast cancer resistance protein，BRCP)是目前最广泛深入研究的耐药相关ABC转运蛋白。由ABCB1基因编码的MDR1蛋白，亦称P-糖蛋白(p-gp，ABCB1)，已被证实在乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌、白血病、肝癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中过表达[3]。并且，细胞毒类化疗药物如紫杉醇、顺铂等本身也可诱导MDR1的过量表达[4]。在对乳腺癌、急性髓系白血病、肺癌患者的治疗中，均已发现化疗引起的MDR1表达上调及与此相关的不良预后[5]。MRP1(ABCC1)是ABCC转运体的成员，已报道在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、急性髓系白血病等肿瘤细胞中存在过表达[6,7]。Chan HS等人及Norris MD等分别发现MRP1在成视网膜细胞瘤和成神经细胞瘤中的表达上调与患者的不良预后密切相关[8,9]。此外，MRP1的过量表达与癌细胞迁移能力的提高存在很强的相关性，提示MRP1的表达上调和继发肿瘤的形成有关[10]。BRCP因最早由耐药的人类乳腺癌细胞中克隆出而得名，但后来已被证实除乳腺癌外，该蛋白还过表达于黑素瘤、消化道肿瘤、子宫内膜癌、食道癌及肺癌等多种肿瘤中[11-13]。在这些肿瘤中，BRCP通过介导二羟蒽二酮、拓扑替康、伊立替康、甲氨蝶呤等多种化疗药物的外排而促进耐药性的产生。

2 细胞存活通路的调节

许多细胞毒药物通过阻滞恶性肿瘤细胞周期(如紫杉醇)或直接诱导细胞凋亡(如顺铂类)来抑制肿瘤的生长。然而肿瘤细胞内异常存活通路的激活可避免药物诱导的细胞死亡，导致耐药性的产生。转录因子kB(Nuclear factor kB，NF-kB)是由五种基因(NF-kB1(p50/p105)，NF-kB2(p52/p100)，RelA(p65)，c-Rel和RelB)共同构成的转录因子家族，在转录水平调节多种蛋白(C-myc，CyclinD1，Bcl-2，COX-2等)的表达，可促进多种凋亡抑制基因的转录，通过内源性和外源性途径抑制细胞死亡[14]。近年来大量研究表明肿瘤细胞中频繁存在NF-kB通路的激活，参与肿瘤侵袭性生长和耐药性的产生。该通路的激活可由化疗药物直接诱导，这已在紫杉醇、长春花碱、长春新碱、阿霉素、5-氟尿嘧啶、顺铂、它莫西芬、硼替佐米等药物诱导不同肿瘤细胞NF-kB激活的报道中得到证实[15-18]。5-氟尿嘧啶可诱导结肠癌细胞系中NF-kB的激活[19,20]，且约有4/5对胸甘酸合成酶抑制剂耐药的结肠癌细胞系均被检测到p50、p65mRNA和蛋白质的过量表达[21]。NF-kB通路除直接抗凋亡作用外，还可能与NF-kB能上调MDR1转运蛋白的表达相关。

P13K/Akt/mTOR(磷脂酰肌醇-3-激酶，蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白)通路是另一条与肿瘤耐药相关的重要通路，参与包括细胞增殖、存活、分化、粘附、运动、侵袭在内的多种细胞功能。该通路在肿瘤细胞中的异常调控已被表明参与肿瘤的形成、发展及耐药性的产生。在乳腺癌、非小细胞肺癌和恶性胶质瘤中，均已发现P13K/Akt/mTOR通路的过度激活和与之相关的化疗耐药性[22-26]，这使得靶向抑制该通路中关键分子的药物成为逆转耐药的潜在可能。

3 肿瘤干细胞

近年来肿瘤学界对肿瘤干细胞(Cancer stem cells，CSCs)参与肿瘤化疗耐药性的研究方兴未艾。在CSCs假说中，CSCs被定义为是当肿瘤被移植至动物宿主时，存在于肿瘤组织中的具有自我更新能力、多向分化潜能和致肿瘤特性的一小部分细胞[27]。CSCs最早在1994年的一项关于人类急性髓系白血病(AML)的研究中被发现[28]，2003年CSCs也分别被发现存在于包括乳腺癌、脑癌在内的实体瘤[29，30]中，此后大量报道表明CSCs广泛存在于结肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤、恶性胶质细胞瘤等多种恶性肿瘤中。CSCs被认为对于传统的化疗药物具有强耐药性，提示其在肿瘤复发和转移中的重要作用。CSCs耐药性由它具有的多种重要特征所决定，包括ABC转运蛋白的高表达、醛脱氢酶(ALDH)的高活性、Bcl-2、Bcl-XL等抗凋亡蛋白的高表达、DNA修复作用的增强，以及NOTCH、NF-kB等前存活通路关键分子的激活[31]等。Alisi A等人报道了在神经细胞瘤及肝母细胞的肿瘤干细胞耐药中，ABC家族是高度表达的，这可能是造成肿瘤干细胞耐药的主要机制[32]。

图1 肿瘤耐药性的机制示意图

4 肿瘤微环境

肿瘤不仅是基因疾病，其发生发展还涉及肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)的密切参与。TME的成分复杂，实体瘤TME由细胞外基质(ECM)、癌相关成纤维细胞、炎性细胞、免疫细胞及微血管等构成[33-34]，而血液恶性肿瘤TME由骨髓基质细胞、骨髓内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、巨噬细胞、T细胞等组成[35-36]。越来越多的证据表明TME能保护肿瘤细胞，避免细胞毒药物诱导的细胞凋亡，使肿瘤细胞产生与肿瘤复发直接相关的获得耐药性。TME中的细胞可释放多种细胞因子和生长因子，这些细胞因子和生长因子被证明能诱导不同肿瘤存活通路的激活，进而诱导肿瘤细胞产生针对化疗药物和靶向药物的耐药性[37-40]。整合素也是参与TME诱导的耐药性的重要分子。有报道称TEM中整合素的高表达与肿瘤细胞增高的存活率和耐药性相关[41]，近期研究也表明整合素介导的细胞与细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的粘附可通过抑制凋亡、改变药物靶点等途径影响化疗反应性[42]。

另外，Otto Warburg发现肿瘤细胞是通过糖酵解来提供能量，因而肿瘤细胞中的线粒体较正常细胞是减少的，其无氧呼吸使乳酸生成增多，乳酸在细胞内被分解为乳酸盐和氢离子，然后通过细胞膜上的质子交换机制H+-ATPases、Na+-H+交换机制(NHE1)、乳酸和氢离子协同转运机制(MCTs)以及HCO3-交换机制，使胞内的氢离子转运至胞外，从而使肿瘤细胞处于一个胞外酸性胞内碱性的环境中[43]，胞外低pH会干扰抗肿瘤药物尤其是碱性药物(如Doxorubicin和 Mitoxantrone)通过细胞膜的磷脂双分子层[44]，导致药物不能到达相应的靶点而发挥作用，致使耐药产生。

5 药物内流减少

化疗耐药性也可由于抗肿瘤药物内流的减少而产生。可溶性载体(soluble carriers，SLCs)家族是一类广泛分布于正常细胞和肿瘤细胞的膜蛋白超家族，目前该家族已知的近300种成员共分为43个亚类。在正常细胞中，SLCs参与转运神经递质、营养物质、代谢产物等多种关键生理过程；而在恶性肿瘤中，SLCs主要参与亲水性抗癌药物的摄取，影响化疗敏感性[45]。在众多SLCs中，SLC19(RFC，还原性叶酸转运体)、SLC28和SLC29(CNT、ENT，核酸转运体)、SLC7A和SLC3A(氨基酸转运体)和SLC31A(CTR，铜离子转运体)是引起耐药性的关键因子[46]。这些SLCs在肿瘤细胞表达的下调或丢失可引起细胞内药物有效浓度的降低，引起耐药性的产生。SLC19A1的基因沉默可引起SLC19A1转运体的表达下降或丢失，引起肿瘤对经典抗叶酸药甲氨蝶呤的耐药性。关于该基因沉默的分子机制，有研究表明可能是由于SLC19A1转录因子的改变和启动子的甲基化共同作用的[47]。

6 药物解毒作用的激活

近年来的研究表明，肿瘤细胞也可通过增加某些代谢酶的表达、增强解毒作用来获得化疗耐药性。谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)是药物代谢II相过程的关键酶，可催化谷胱甘肽(GSH)中的含硫亲核基团连接至药物等异源分子或其代谢产物上，削弱药物活性，同时使药物分子获得更好的水溶性，促进药物排泄。很多广泛使用的烷化剂被证明是GSTs的作用底物[48]，故肿瘤细胞中过量表达的GSTs和高水平的GSH与苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、顺铂、白消安、噻替派等抗癌药物耐药性的产生密切相关。关于其耐药机制，除GSTs直接参与的解毒作用外，还涉及该酶与MDR蛋白的协同作用和抑制JNK通路、抑制细胞凋亡的参与[49]。

7 药物靶点的改变

耐药性的产生也可以由药物作用靶点的改变引起，如作用靶点为DNA的药物在正常情况下应该到达细胞核内发挥作用，然而在一种叫做non-ABC(不依赖于结合ATP)转运蛋白的作用下，药物会从细胞核重新分布到胞质中，不再作用于相应的靶点,从而难以发挥作用[50]。另外还可由药物作用靶蛋白的表达引起，这在肿瘤对拓扑异构酶抑制剂的耐药性的研究中得到了确切证实。喜树碱是高选择性的拓扑异构酶I(Topoisomerase 1，TOP1)抑制剂，它在酶解反应的中间步骤将TOP1固定于DNA，使二者结合形成不可逆复合物，导致复制叉停滞并阻碍DNA双链断裂，影响复制和转录的关键过程[51]。对酵母细胞、哺乳动物细胞的细胞培养试验均表明，TOP1结构的改变或表达数量的下降可降低肿瘤细胞对喜树碱的反应性，引起耐药性[52]。氨茴环霉素和表鬼臼毒素是拓扑异构酶II(Topoisomerase 2，TOP2)抑制剂，由于肿瘤细胞中TOP2结构的突变或表达量的下调，可避免药物和TOP2的结合，影响二者的抗肿瘤活性。

8 DNA损伤修复系统的激活

烷化剂、蒽环霉素、铂化合物等传统化疗药物具有基因毒性，可破坏肿瘤细胞DNA、干扰新的DNA合成发挥抗癌作用。人体正常细胞可通过激活适宜的损伤修复机制来逆转基因毒性药物造成的DNA破坏；类似地，肿瘤细胞也可识别DNA损伤，启动相应的修复机制，产生对化疗药物的耐药性[53]。DNA损伤修复系统是由众多功能蛋白构成的精密网络，这些蛋白可直接影响DNA修复，并且可转导细胞周期停滞信号，保证足够的修复时间，在有利于细胞存活的同时避免DNA损伤传递给子代细胞[54]。DNA损伤修复作用涉及众多途径的参与，具体的途径取决于化疗药物的种类、肿瘤组织定位及相关修复蛋白。目前已知的修复机制主要包括直接(DR)修复途径、碱基删除修复(BER)途径、核苷删除修复(NER)途径、错配修复途径、同源重组(HR)途径和非同源末端连接(NHEJ)途径[55]。比如卵巢癌对铂类抗癌药的高度耐药，药物进入胞内后首先会到达核，结合于DNA 分子上，造成DNA分子内或分子间链与链的交叉连接，DNA被损伤，这会激活DNA修复系统，包括两个方面，基因方面是激活核苷酸损伤基因ERCC1，分子方面则是激活修复双链DNA的HR系统，HR系统是指DNA双链受损时，以其同源性的染色体为模板来恢复断裂的序列[56]。

9 肿瘤细胞的自噬作用

另外，细胞的自噬作用也会导致耐药性的产生。自噬是指当细胞处于应激状态，如缺氧，营养不足时，细胞内受损的细胞器或内容物会被溶酶体吞噬，这是一个维持胞内内环境稳定的有效机制。最近有研究发现，在不同的肿瘤细胞系中，通过激活自噬系统，可以大大增加肿瘤细胞的耐药性[57]。抗癌药物进入肿瘤细胞后，对药物敏感的细胞会发生凋亡，而对药物反应迟钝的细胞则会激活自噬系统作用使细胞逃离凋亡的命运，继续存活下去。O’Farrill JS等人研究发现吉西他滨可以诱导人类骨肿瘤转移细胞LM7以及鼠骨肿瘤转移细胞K7M3发生自噬作用，通过抑制LM7的自噬作用可以增加肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性，而抑制K7M3则会降低肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性[58]。

10 miRNA的调节作用

有研究发现大量的miRNA可以调节多种耐药基因的表达，比如ABCG2，ABCC，MDR-1，Bcl-2(B淋巴细胞瘤-2基因)以及PTEN(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因)，PDCD4(Programmed cell death protein 4，程序性死亡蛋白4)等。ABCG2，ABCC，MDR-1都是表达膜转运蛋白ABC的基因，前面已经有述，miRNA均可以结合到这些基因的3’非翻译端，从而调节Pgp、MRP及BCRP的表达，介导肿瘤耐药。Bcl-2基因是表达抗凋亡蛋白的，一系列的miRNA如miR-21，-15b，-16，-34a，-296，-1915都可以通过作用于BCL2导致耐药性的形成。PTEN，PDCD4等是一些很重要的抑制肿瘤增殖的蛋白，它们也受到miRNA的调节，比如，miR-214可以与PTEN mRNA的3’非翻译端结合从而抑制PTEN的转录和翻译，最后导致Akt通路的失活，造成肿瘤对顺铂的耐药性[59]。

11 小结

肿瘤耐药导致化疗效果大大降低，甚至失败，已经成为国内外科学家的关注热点。深入了解肿瘤耐药的分子机制从而探索研究新的方法来克服肿瘤耐药，是非常重要的。如图1所示，已经有很多的肿瘤耐药机制被人们所发掘。ABC 转运系统是最常见的耐药机制，通过促进肿瘤细胞内药物的外排降低胞内浓度从而抑制药物发挥作用。肿瘤细胞内异常存活通路的激活也可避免药物诱导的细胞死亡，如近年来大量的研究表明肿瘤细胞中频繁存在NF-kB通路的激活，参与肿瘤侵袭性生长和耐药性的产生。另外越来越多的证据表明肿瘤微环境能保护肿瘤细胞，避免细胞毒药物诱导的细胞凋亡，使肿瘤细胞产生与肿瘤复发直接相关的获得耐药性。广泛分布于正常细胞和肿瘤细胞的膜蛋白超家族可溶性载体(SLCs)家族可以减少亲水性抗癌药物的摄取，阻断药物的内流。近年来的研究表明，肿瘤细胞也可通过增加某些代谢酶的表达、增强解毒作用来获得化疗耐药性，如谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)。耐药性的产生也可以由药物作用靶点的改变引起，如本应作用于DNA的药物在酶的作用下流到胞质或药物改变了靶蛋白的表达。药物损伤DNA后，肿瘤细胞可识别DNA损伤，启动相应的修复机制，产生对化疗药物的耐药性。另外，细胞的自噬作用也导致耐药性的产生，抗癌药物进入肿瘤细胞后，对药物敏感的细胞会发生凋亡，而对药物反应迟钝的细胞则会激活自噬系统作用使细胞逃离凋亡的命运，继续存活下去。肿瘤干细胞(CSCs)被认为对于传统的化疗药物具有强耐药性，提示其在肿瘤复发和转移中的重要作用，CSCs耐药性由它具有的多种重要特征所决定。miRNA能调节多种耐药基因的表达，比如ABCG2，ABCC，MDR-1，BCL2以及PTEN，PDCD4等，最终导致肿瘤获得耐药性。针对上述这些机制，已经出现了很多治疗肿瘤的方法包括新的抗癌药、耐药性的调节、多功能纳米载体的应用以及RNA干扰[60](RNA interference，RNAi)治疗。对于临床上肿瘤耐药性的诊断，最大的挑战便是在肿瘤耐药性出现之前找到MDR的生物指标以及得到对MDR新的评估。所以，为了提高癌症患者的生存率，延长器生存时间，提高临床化疗效果，需要全球科学家共同努力深入探究新的耐药机制，寻找新的抗癌药物，减少甚至逆转肿瘤的耐药性。

1 Amiri-Kordestani L, Basseville A, Kurdziel K, et al.Targeting MDR in breast and lung cancer: discriminating its potential importance from the failure of drug resistance reversal studies[J]. Drug Resist Updat, 2012, 15(1): 50-61.

2 Kibria G, Hatakeyama H, Harashima H. Cancer multidrug resistance: mechanisms involved and strategies for circumvention using a drug delivery system[J].Arch Pharm Res, 2014, 37(1): 4-15.

3 Sharom FJ. ABC multidrug transporters: structure, function and role in chemoresistance[J].Pharmacogenomics, 2008,9(1):105-27.

4 Thomas H, Coley HM. Overcoming multidrug resistance in cancer: an update on the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein[J]. Cancer Control, 2003, 10(2): 159-159.

5 Damia G, Garattini S. The pharmacological point of view of resistance to therapy in tumors[J].Cancer Treat Rev, 2014, 40(8): 909-916.

6 Kim S J, Ikeda N, Shiba E, et al. Detection of breast cancer micrometastases in peripheral blood using immunomagnetic separation and immunocytochemistry[J]. Breast Cancer, 2001, 8(1): 63-69.

7 Wright SR, Boag AH, Valdimarsson G, et al. Immunohistochemical detection of multidrug resistance protein in human lung cancer and normal lung[J].Clin Cancer Res, 1998, 4(9): 2279-2289.

8 Chan HSL, Lu Y, Grogan TM, et al. Multidrug resistance protein (MRP) expression in retinoblastoma correlates with the rare failure of chemotherapy despite cyclosporine for reversal of P-glycoprotein[J].Cancer Res, 1997, 57(12): 2325-2330.

9 Norris MD, Bordow SB, Marshall GM, et al. Expression of the gene for multidrug-resistance-associated protein and outcome in patients with neuroblastoma[J].N Engl J Med, 1996, 334(4): 231-238.

10 Zöchbauer-Müller S, Filipits M, Rudas M, et al. P-glycoprotein and MRP1 expression in axillary lymph node metastases of breast cancer patients[J]. Anticancer Res, 2000, 21(1A): 119-124.

11 Natarajan K, Xie Y, Baer MR, et al. Role of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) in cancer drug resistance[J].Biochem Pharmacol, 2012, 83(8): 1084-1103.

12 Nakanishi T, Ross DD. Breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2): its role in multidrug resistance and regulation of its gene expression[J]. Chin J Cancer, 2012, 31(2): 73-99.

13 Diestra JE, Scheffer GL, Catala I, et al. Frequent expression of the multi‐drug resistance‐associated protein BCRP/MXR/ABCP/ABCG2 in human tumours detected by the BXP‐21 monoclonal antibody in paraffin‐embedded material[J]. J Pathol, 2002, 198(2): 213-219.

14 Dolcet X, Llobet D, Pallares J, et al. NF-kB in development and progression of human cancer[J].Virchows Arch, 2005, 446(5): 475-482.

15 Li F, Sethi G.Targeting transcription factor NF-κB to overcome chemoresistance and radioresistance in cancer therapy[J]. Biochim Biophys Acta, 2010, 1805(2): 167-180.

16 Piret B, Piette J. Topoisomerase poisons activate the transcription factor NF-kappaB in ACH-2 and CEM cells[J]. Nucleic Acids Res, 1996, 24(21):4242-4248.

17 Das KC, White CW.Activation of NF-kappaB by antineoplastic agents.Role of protein kinase C[J]. BiolChem, 1997, 272(23): 1491414920.

18 Bottero V, Busuttil V, Loubat A, et al. Activation of nuclear factor κB through the IKK complex by the topoisomerase poisons SN38 and doxorubicin A brake to apoptosis in HeLa human carcinoma cells[J]. Cancer Res, 2001, 61(21): 7785-7791.

19 Uetsuka H, Haisa M, Kimura M, et al. Inhibition of inducible NF-κB activity reduces chemoresistance to 5-fluorouracil in human stomach cancer cell line[J]. Exp Cell Res, 2003, 289(1): 27-35.

20 Wang W, Cassidy J, O’Brien V, et al. Mechanistic and predictive profiling of 5-Fluorouracil resistance in human cancer cells[J]. Cancer Res, 2004, 64(22): 8167-8176.

21 Wang W, Cassidy J. Constitutive nuclear factor-kappa B mRNA, protein overexpression and enhanced DNA-binding activity in thymidylate synthase inhibitor-resistant tumour cells[J].Brit J Cancer, 2003, 88(4): 624-629.

22 Burris HA 3rd. Overcoming acquired resistance to anticancer therapy: focus on the PI3K/AKT/mTOR pathway[J]. Cancer Chemoth Pharm, 2013, 71(4): 829-842.

23 Eichhorn PJA, Gili M, Scaltriti M, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase hyperactivation results in lapatinib resistance that is reversed by the mTOR/phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor NVP-BEZ235[J]. Cancer Res, 2008, 68(22): 9221-9230.

24 Wang L, Zhang Q, Zhang J, et al. PI3K pathway activation results in low efficacy of both trastuzumab and lapatinib[J]. BMC cancer, 2011, 11(1): 248.

25 Kim SM, Kim JS, Kim JH, et al. Acquired resistance to cetuximab is mediated by increased PTEN instability and leads cross-resistance to gefitinib in HCC827 NSCLC cells[J]. Cancer Lett, 2010, 296(2): 150-159.

26 Chakravarti A, Zhai G, Suzuki Y, et al. The prognostic significance of phosphatidylinositol 3-kinase pathway activation in human gliomas[J]. Jpn J Clin Oncol, 2004, 22(10): 1926-1933.

27 Yu Z, Pestell TG, Lisanti MP, et al. Cancer stem cells[J].Int J Biochem Cell Biol, 2012, 44(12): 2144-2151.

28 Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice[J]. Nature, 1994,367(6464):645-8.

29 Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(7): 3983-3988.

30 Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors[J]. Cancer Res, 2003, 63(18): 5821-5828.

31 Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, et al. Cancer drug resistance: an evolving paradigm[J].Nat Rev Cancer, 2013, 13(10): 714-726.

32 Alisi A, Cho WC, Locatelli F, et al. Multidrug resistance and cancer stem cells in neuroblastoma and hepatoblastoma[J].Int J Mol Sci, 2013, 14(12): 24706-24725.

33 Bhowmick NA, Neilson EG, Moses HL. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression[J]. Nature, 2004, 432(7015): 332-337.

34 Shiao SL, Ganesan AP, Rugo HS, et al. Immune microenvironments in solid tumors: new targets for therapy[J]. Gene Dev, 2011, 25(24): 2559-2572.

35 Caligaris-Cappio F, Bergui L, Gregoretti MG, et al. Role of bone marrow stromal cells in the growth of human multiple myeloma[J]. Blood, 1991, 77(12): 2688-2693.

36 Bhatia R, McGlave PB, Dewald GW, et al. Abnormal function of the bone marrow microenvironment in chronic[J]. Blood, 1995, 85(12): 3636-3645.

37 Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, et al. Cancer drug resistance: an evolving paradigm[J].Nat Rev Cancer, 2013, 13(10): 714-726.

38 McMillin DW, Negri JM, Mitsiades CS. The role of tumour-stromal interactions in modifying drug response: challenges and opportunities[J].Nat Rev Drug Discov, 2013, 12(3): 217-228.

39 Gilbert LA, Hemann MT. DNA damage-mediated induction of a chemoresistant niche[J]. Cell, 2010, 143(3): 355-366.

40 Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, et al.Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors[J]. Nature, 2012, 487(7408): 505-509.

41 Hoyt K, Castaneda B, Zhang M, et al. Tissue elasticity properties as biomarkers for prostate cancer[J]. Cancer Biomark, 2008, 4(4): 213-225.

42 Damiano JS. Integrins as novel drug targets for overcoming innate drug resistance[J].Curr Cancer Drug Targets, 2002, 2(1): 37-43.

43 Daniel C, Bell C, Burton C, et al. The role of proton dynamics in the development and maintenance of multidrug resistance in cancer[J].Biochim Biophys Acta, 2013, 1832(5): 606-617.

44 Simon S, RoY D, Schindler M. Intracellular pH and the control of multidrug resistance[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 1994, 91(3): 1128-1132.

45 Huang Y. Pharmacogenetics/genomics of membrane transporters in cancer chemotherapy[J]. Cancer Metastasis Rev, 2007, 26(1): 183-201.

46 Huang Y, Sadee W.Membrane transporters and channels in chemoresistance and-sensitivity of tumor cells[J]. Cancer Lett, 2006, 239(2): 168-182.

47 Rothem L, Stark M, Kaufman Y, et al. Reduced folate carrier gene silencing in multiple antifolate-resistant tumor cell lines is due to a simultaneous loss of function of multiple transcription factors but not promoter methylation[J]. J Bio Chem, 2004, 279(1): 374-384.

48 Sau A, Tregno FP, Valentino F, et al. Glutathione transferases and development of new principles to overcome drug resistance[J].Arch Biochem Biophys, 2010, 500(2): 116-122.

49 Townsend DM, Tew KD. The role of glutathione-S-transferase in anti-cancer drug resistance[J].Oncogene, 2003, 22(47): 7369-7375.

50 Dalton WS, Scheper RJ. Lung resistance-related protein: determining its role in multidrug resistance[J].J Natl Cancer, 1999, 91(19): 1604-1605.

51 Tomicic MT, Kaina B. Topoisomerase degradation, DSB repair, p53 and IAPs in cancer cell resistance to camptothecin-like topoisomerase I inhibitors[J].Biochim Biophys Acta, 2013, 1835(1): 11-27.

52 L Beretta G, Gatti L, Perego P, et al. Camptothecin resistance in cancer: insights into the molecular mechanisms of a DNA-damaging drug[J]. Curr Med Chem, 2013, 20(12): 1541-1565.

53 Martincic D, Hande KR. Topoisomerase II inhibitors[J]. Cancer Chemother Biol Response Modif, 2005, 22: 101-121.

54 Lehne G, Elonen E, Baekelandt M, et al. Challenging Drug Resistance in Cancer Therapy: Review of the First Nordic Conference on Chemoresistance in Cancer Treatment, October 9th and 10th, 1997[J]. Acta Oncol, 1998, 37(5): 431-439.

55 Curtin NJ. Inhibiting the DNA damage response as a therapeutic manoeuvre in cancer[J]. Brit J Pharmacol, 2013, 169(8): 1745-1765.

56 Colombo PE, Fabbro M, Theillet C, et al. Sensitivity and resistance to treatment in the primary management of epithelial ovarian cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2014, 89(2): 207-216.

57 Hu YL, Jahangiri A, DeLay M, et al. Tumor cell autophagy as an adaptive response mediating resistance to treatments such as antiangiogenic therapy[J]. Cancer Res, 2012, 72(17): 4294-4299.

58 O’Farrill JS, Gordon N.Autophagy in Osteosarcoma[J]. Adv Exp Med Biol, 2014, 804:147-60.

59 To KK. MicroRNA: a prognostic biomarker and a possible druggable target for circumventing multidrug resistance in cancer chemotherapy[J]. J Biomed Sci, 2013, 20: 99-99.

60 Karnati HK, Yalagala RS, Undi R, et al. Therapeutic potential of siRNA and DNAzymes in cancer[J].Tumor Biol, 2014, 35(10): 9505-9521.

Advances in research on the molecular mechanisms of tumor resistance

Pu Cong-ying1, Li Shan1, Zhang Yuan-yuan2Δ

(West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Basic Medical Base Class 2011,Sichuan university;2.Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Preclinical and Forensic Medicine, Department of Pharmacology, Sichuan university, Sichuan Chengdu 610041)

蒲聪颖，女，四川大学华西基础医学与法医学院在读本科生，Email：894373600@qq.com。

△通讯作者：张媛媛，女，副教授，主要从事抗病毒及抗肿瘤药理学研究，Email：sarahyyzhang@hotmail.com。

2015-3-26)