阿托伐他汀钙稳定颈动脉粥样硬化斑块的远期效果评价

蓝丽康，吕 锦，李 洁，陈伟康，雷四英

阿托伐他汀钙可降低血脂稳定动脉粥样硬化斑块的文献早有报道，但临床上对比研究的文献大多随访时间不超过半年，样本量少。长期服用效果是否稳定，依从性、副反应如何，国内文献报道较少。为进一步探讨阿托伐他汀钙对动脉硬化引起的缺血性脑卒中的远期预防效果。

本研究运用颈部血管超声观察患者颈动脉粥样硬化斑块的情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本科2011年2月—2012年2月收住院的急性脑梗死患者240例，随机分成治疗组和对照组，每组120例。治疗组男67例，女53例；年龄45岁～80岁（62.12岁±7.14岁）；美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评分4分～22分（16.01分±2.33分）；伴有高血压病史110例，糖尿病病史11例，心脏病病史15例，脑卒中和高血压病家族史12例。对照组男6 2例，女5 8例；年龄4 6岁～7 9岁（6 0.7 1岁±9.26岁）；NIHSS评分3分～24分（17.39分±1.91分）；伴有高血压病史112例，糖尿病病史12例，心脏病病史13例，脑卒中和高血压家族史15例。脑梗死的诊断按照1986年全国第二次脑血管病学术会议制定的中风诊断标准，皆有头颅CT／MRI检查报告。入院后1周内查颈动脉B超、血脂、高敏C反应蛋白（hs－CRP）、肝功能，半年复查1次。两组性别、年龄及入院时NIHSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组给予基础治疗，包括阿司匹林、川芎嗪、胞二磷胆碱等，对伴发疾病给予对症治疗。治疗组在对照组治疗基础上加用阿托伐他汀钙胶囊（河南天方药业股份有限公司）20 mg，每日1次，晚上口服，连服1年半。

1.3 观察指标 治疗过程中检测两组患者肝肾功能、血糖、血脂、hs－CRP及血清肌酸激酶。所有患者治疗开始后每半年随访1次，观察hs－CRP、血脂、内膜中层厚度（IMT）及斑块面积、位置、形态、大小、回声特点等。

1.3.1 颈动脉超声检查方法 采用美国GE公司的GE500型彩色超声诊断仪，探头频率为10 MHz。定义动脉壁增厚的标准：动脉内膜中层厚度≥1.1 mm，动脉内膜中层厚度＞1.2 mm即定义为斑块，若多处斑块取最厚处斑块记录为颈动脉IMT。根据超声下斑块形态、内部回声、表面特征，将颈动脉斑块分成7型：其中Ⅱ型（斑块呈无回声或极低回声，是完全透声型）、Ⅲ型（斑块50%以上为透声型、有薄的纤维帽）、Ⅳ型（即溃疡性斑块，显示斑块基底宽，表面出现形似“火山口”的局部壁龛影），归为不稳定斑块。

1.3.2 血脂检测 患者清晨空腹取静脉血5 mL，检测血清胆固醇（TG）、三酰甘油（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）。仪器为OLTMPUS日本全自动化分析仪。

1.3.3 血清hs－CRP测定 应用美国 Beckmann公司试剂盒，采用免疫浊度法测定患者空腹静脉血hs－CRP值。

1.4 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血脂水平比较 治疗组治疗后12个月、18个月血清TG、TC、LDL－C水平逐渐降低，HDLC逐步升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后18个月与12个月血脂指标比较，差异无统计学意义。而对照组治疗前后比较，血脂指标差异无统计学意义。治疗前治疗组和对照组血脂指标比较差异无统计学意义，而治疗后12个月、18个月两组血脂指标比较差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组治疗前后血脂水平变化（x±s） mmol／L

2.2 两组治疗前后血清hs－CRP水平变化 两组治疗18个月后血清hs－CRP水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗组较对照组下降更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组治疗前后hs－CRP水平变化（x±s） mg／L

2.3 两组患者治疗前后颈动脉IMT和斑块面积的比较 治疗组治疗后12个月颈动脉IMT及斑块面积与治疗前比较差异有统计学意义。治疗后18个月与12个月比较差异无统计学意义。对照组治疗前后上述指标比较差异无统计学意义，治疗前两组的上述指标无统计学意义。而治疗后12个月与18个月，两组上述指标比较差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后IMT和斑块面积变化（x±s）

2.4 两组颈动脉斑块数目、性质的变化 两组治疗前的斑块数、不稳定斑块和稳定斑块数相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗后12个月不稳定斑块减少71处，稳定斑块增加56处，斑块减少19处，差异有统计学意义，治疗后18个月与12个月比较上述指标差异无统计学意义。对照组治疗后不稳定斑块、稳定斑块数量基本不变。治疗后12个月、18个月两组上述指标比较差异有统计学意义。详见表4。

表4 两组颈动脉斑块数目、性质的变化 处

2.5 其他指标 治疗期间，两组肾功能、血糖、血清肌酶激酶、血压均无明显变化。治疗组有8例患者在治疗后出现腹胀、腹痛等较明显的消化道症状，未作特殊处理，继续阿托伐他汀治疗后症状逐渐减轻。9例患者出现谷丙转氨酶轻度增高，但未超过正常值3倍。患者均未出现肌酸激酶增高及横纹肌溶解。

3 讨 论

阿托伐他汀通过多种机制稳定、逆转斑块，其机制是通过降低LDL－C。LDL－C是斑块脂质核心的重要组成部分，当LDL－C水平降低，其在斑块中的沉积减少，从而使斑块的脂质核心减少，斑块变得更稳定。另外，阿托伐他汀还可以减少动脉壁炎症，抗氧化作用稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块。

本研究表明经过阿托伐他汀钙胶囊降脂治疗1年后，TG、TC、LDL－C明显降低，HDL－C明显增高，IMT和斑块减少，斑块数目及不稳定斑块减少，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后18个月与12个月相比，IMT、血脂水平、斑块面积、斑块性质未见明显改变，差异无统计学意义，治疗后hs－CRP两组均有改善，但以治疗组改善更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。这和以往研究结果相符。

国外试验ASAP（阿托伐他汀和辛伐他汀对动脉硬化进展）研究［4，5］检测家族性高胆固醇血症患者试验3年内IMT的变化，结果显示高剂量的阿托伐他汀钙使动脉粥样硬化消失。国内蔡薇等［6］报道降脂达标后继续常规剂量阿托伐他汀治疗6个月，TG、TC、LDL－C逐渐下降，HDL－C逐渐上升，颈动脉内径增加，斑块缩小，随着时间延长差异越来越大。本研究阿托伐他汀钙胶囊治疗后12个月的结果，与上述研究结果相符，但12个月～18个月的半年时间各项指标对比差异无统计学意义。说明阿托伐他汀钙对斑块的影响在1年后逐步平稳。继续延长观察时间，斑块数目、性质、IMT值是否进一步改善，有待进一步研究。

文献报道，阿托伐他汀钙治疗期间，有出现谷丙转氨酶升高，肌酸磷激酶升高，胃肠道不适等症状。本研究结果显示，有8例出现腹痛、腹胀，未作处理后症状缓解，继续服药。9例谷丙转氨酶轻度升高，但未超过正常值3倍。未发现肌酸激酶升高和横纹肌溶解症。提示阿托伐他汀钙胶囊在临床上使用依从性好，副反应少，程度较轻。

［1］ Carmelier P，Jain RK.Molecular mechanisms and clinical applicatious of angiogenesis［J］.Nature，2011，473（3）：298－307.

［2］ Aase K，Abramsson A，Karlsson L，etal.Expression analysis of PDGF－C in adult and developing mouse tissues［J］.Mechanisms of Development，2002，110（2）：187－191.

［3］ Dimmeler S.Platelet－derived growth factor CC－a clinically useful angiogenic factor last？［J］.N Engl J Med，2005，352（17）：1815－1816.

［4］ Smilde TJ，Van Wisseus.Effect of aggressive versus conventional lipid lowaring on atherosclerosis progression in aboriqinal peoples（SHAREAP）［J］.Circulation，2001，24（6）：357.

［5］ Jacobson TA.“The lower the Better”in hyperc holesterolemia therapy：A reliable clinical guideline［J］.Ann Intern Med，2000，133（11）：549－554.

［6］ 蔡薇，张子滇，邓学东，等.降脂达标治疗对颈动脉粥样斑块的影响［J］.苏州大学学报，2007，27（4）：581－583.