超滤中泡沫的消除方法探析

孙跃进

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255005）

超滤中泡沫的消除方法探析

孙跃进

（山东新华制药股份有限公司，山东淄博255005）

通过分析超滤后期产生泡沫的原因，提出了相应的解决方案，并在实际应用中得到了验证，有效消除了泡沫，降低了透过液浓度梯度，提高了超滤效率。

泡沫；浓度梯度；超滤效率；消除

0 引言

从1999年人们就开始研究超滤技术的工业化应用，将超滤应用于大输液和针剂的除热原、除细菌内毒素，实现了商业化生产。超滤比活性碳吸附除热原更可靠，可重复使用及验证，避免了活性碳带来的潜在污染。

但是，某些药液在超滤切向流作用下不断循环，出现浓缩现象，透过液浓度又随着循环侧的浓度增加而增加，到超滤后期开始起沫，导致超滤膜透过率下降，超滤时间加长，甚至会接近无菌生产时限。此外，泡沫还会影响泵的正常工作，并加速泵的磨损。为此，应及时消除超滤循环中生成的泡沫，保证超滤效率，降低透过液浓度梯度，提高无菌生产质量。

1 原因分析

对于药液超滤来说，在循环中的一部分药液和超过膜截留分子量的物质随切向流回流，一部分药液从膜透过。切向回流是为了带走膜表面的附着沉积物，减少浓差极化，避免膜正向过压，防止滤层被压实，减少膜表面污染，以保持膜透过量的稳定性。因此，对药液澄清来说，切向流循环是必须要使用的，不能采用死端超滤，以降低截留物透过膜的风险。然而，对于有些黏性药液，不断通过切向回流使截留液自然浓缩，增加了循环液的浓度，水的透过降低了液体表面张力，透过液浓度梯度增加，循环又增加了药液与空气接触的机会，当气体进入或两种介质共存时便会产生泡沫。而泡沫会影响超滤澄清的进行，这在生产过程中是不希望出现的。

当部分泡沫进入膜内形成气阻后，又阻碍了药液的通过，而且在膜外部也有大部分空间被泡沫占有，使膜透过率大大降低，超滤时间大大延长，给无菌生产带来了风险。

当泡沫出现后，为了增强循环，往往将泵的运行频率从23 Hz提升到40 Hz，但气阻和浓缩后的结晶使得泵运行效率下降，泵压升高引起振动，导致轴承容易损坏，一般新泵在使用3个月后就时常出现转子卡住的现象。

2 解决方法

超滤在培养基的澄清、细胞收集、病毒分离、浓缩、除溶剂、纯化、分离等方面有许多应用。但是，在药液应用超滤进行除热原、除细菌内毒素的澄清方面，如何解决药液的浓缩和泡沫问题，还没有相关的经验可参考借鉴。

常用的消泡方法有：真空吸泡；超声波消泡；用稀释法防止活性剂在浓缩时出现泡沫；外部离心消泡；加消泡剂；液体表面上方加热消泡等。

由于制药工艺和制药装备的严格控制，这些方法对药品本身和超滤来说不能被使用。

2.1 减少循环回流量的流程

本文所讨论的超滤是对药液在除细菌内毒素方面的澄清作用，必须要有切向流，但不希望形成浓缩，避免产生泡沫。基于上述要求，笔者考虑了多种方法，设计了多种流程，如图1所示。

要想减少药液浓缩和泡沫，就要减少循环回流量，尽量让药液及时地透过超滤膜，这样就要改变传统的超滤单循环回路。

通过改变并增加循环回路，增加小循环连续超滤提升药液透过率，减少截留液回流料罐的循环，以减少药液浓缩，避免膜表面浓差极化出现结晶，减少药液与空气接触的机会，回流管也要尽量插到药液底部，避免带入空气过多产生气泡，最终保持膜的正常透过量，降低透过液浓度梯度，提高超滤效率。

图1 减少循环回流量的流程方案

2.2 增加泵出口药液流量检测报警装置

通过增加泵出口药液流量检测报警装置，可防止泵打空，防止空气进入超滤组件，保护膜和泵的正常工作，也可以监控膜在运行中的流量突变。

2.3 保持膜的完整性

配置膜的完整性在线检测装置和软件，使得膜完整性检测更精确，充分保证了超滤在除热原、除细菌内毒素方面的可靠性。

3 应用实例

在对超滤装置进行改造之前，我们与超滤装置生产厂家的检验技术人员一同对配置的不同药液分别用卷膜和板膜来检验超滤的透过量、完整性、清洗后膜透过量的恢复、活性碳对透过量的影响，以及药液、NaOH、EDTA活性剂对产生泡沫的作用。

3.1 卷膜实验

（1）用4 L 0.2 mol的NaOH清洗，再用5～6 L纯化水冲洗20～30 min，通过检测pH值查看清洗效果。

（2）超滤前检测膜的完整性，放掉浸湿液，稳压16 min，压力194.7 kPa，扩散流从开始的1.47 mL/min降低到0.53 mL/min，远小于0.2 MPa时的最大扩散流3 mL/min。

（3）超滤药液，第一批5 000 mL，带活性碳，检测活性碳对透过流量衰减的影响。超滤18 min，进压19 psi、回压16 psi，通过的液体为57～77 L/（h·m2）。

（4）用5～6 L纯化水清洗，膜透过量恢复到95.4%。先用4 L 0.1 mol的NaOH清洗20～30 min，入口压力0.03 MPa，再用纯化水冲洗，通过检测pH值查看清洗效果。

（5）超滤清洗完成后检测其完整性，扩散流从1.1 mL/min，经85 s降低到0.9 mL/min。

（6）超滤药液，第二批1 000 mL，无活性碳且加内毒素125 EU/mL，药液浓度20%，配药后用0.65 μm滤芯的过滤器过滤。超滤后按药典方法，用0.25 EU/mL的鲎试剂测内毒素，呈阴性。

（7）第二批药液超滤后，放掉超滤的药液，检测其完整性，模拟药液实际超滤时可能出现的溶胀及药液表面应力对内毒素的影响情况，进行完整性检测。扩散流从0.9 mL/min，经85 s降低到0.8 mL/min。

（8）超滤药液，第三批只加主药和溶药用的NaOH，查看主药对超滤透过量的影响。NaOH对产生泡沫有积极作用，与前两批超滤产生泡沫的现象相同。由此可见，没有EDTA活性剂也会产生泡沫。

从实验得出，药液本身与空气或水不同的两种介质接触都会产生泡沫。

3.2 板膜实验

药液超滤的通量和时间曲线如图2所示。由图2可以看出，在70 min的超滤过程中（接近生产工艺时间），透过液的通量基本恒定，基本维持在36 L/（h·m2），而整个工艺过程中TMP膜的透过压基本稳定，未出现持续升高，说明超滤膜并未堵塞，而实验后用0.5 mol的NaOH清洗，水通量检测恢复到之前的98.3%，清洗效果较好。

3.3 应用结论

我们利用2010年底车间扩产改造的机会，采用了自己设计的循环回路，比国外一般连续超滤用的供料泵和循环泵各少用了一个泵，节约了资金和能耗，操作更简捷、可靠。

在实施过程中，我们事先做了3种进口膜超滤实验和验证，比较了不同膜组件对内毒素的截留效率以及透过量的变化，用鲎试剂检验内毒素截留率和完整性。对超滤装置提出了具体详细的URS。生产厂家按我们的方案和要求改进了超滤装置，通过两年的生产使用，解决了超滤中产生泡沫的问题，大大降低了药液浓度梯度，避免了结晶出现，超滤时间从过去的9 h缩短到3 h，提高了超滤效率和收率，也有效地保证了无菌针剂的生产质量。

4 结语

由于原厂房高度所限，药液循环罐不能制造得更细高一些，以利消泡。改进后的新超滤装置由于空间所限，没有加上过去所设计使用的保护过滤器，岗位操作人员在实际生产中感觉保留保护过滤器会更好。

该改进方法应用两年来，基本消除了泡沫，使得更多的药液得以通过，降低了透过液的浓度梯度，生产效率大大提高，超滤时间明显缩短。两年可节省生产动力费用11.74万元，设备运行稳定，生产了104批药液，节约原料费用67.72万元，节省由于泡沫使泵损坏的更新费用2万多元。

[1]时钧，袁权.膜技术手册[M].北京：化学工业出版社，2001.

[2]华耀袓编著.超滤技术与应用[M].北京：化学工业出版社，2004.

2015-08-07

孙跃进（1959—），男，山东荣成人，高级工程师，研究方向：制剂设备。

图2 药液超滤的通量和时间曲线