你对结核杆菌知多少

李亮　段鸿飞

结核病是一种非常古老的传染病。考古学家在2 000多年前的古埃及木乃伊身上就发现存在有骨结核的病灶。近年来通过DNA技术，发现结核病至少已经存在1.5万年。古希腊希波克拉底时期（公元前460～370年），人们使用“Phthisis”或“Consumption”这样的词汇来描述结核病。希波克拉底认为结核病是当时传播最广泛的致死性疾病，他警告他的学生不要接触晚期结核病患者，否则可能导致被感染而最终死亡。1699年，Lucca共和国（意大利）制定了世界上最早的结核病预防法，患者的衣物和寝具必须销毁。18世纪欧洲工业革命时期发生结核病的大流行，当时人们称之为“白色瘟疫”。1839年，德国医师Johann Lukas Sch nlein 首次将结核病命名为“Tuberculosis”。

人们对结核病病原菌的认识也经历了长期的过程。1720年，英国医师Benjamin Marten推测，结核病是由“非常小的生物”引起的，一旦进入人体，这种小的生物会产生病灶，进而使患者发病。他大胆地推断，如果健康人与结核病患者密切接触，小生物可以从患者肺部咯出，健康人吸入后就可导致患病。1865年，法国军医Jean-Antoine Villemin发现结核病可以从人传播到牛，以及从牛传播到兔。他假设疾病是由特殊的病原微生物引起的。这个假设是对几百年来有关结核病病因的颠覆，因为此前人们一直认为结核病是自发产生的。德国科学家罗伯特·柯赫是世界“细菌学之父”，他通过染色法找到了结核病的病因——结核分枝杆菌。1882年3月24日，时年38岁的柯赫在柏林生理学会晚会上发表了历史性的报告，首次将结核病的病因归于结核分枝杆菌感染。同年4月10日，他的论文在《柏林医学周报》发表，引起医学界的轰动。结核杆菌的发现是一件值得纪念的具有里程碑意义的大事。从此，人们同结核病的斗争进入新时代。

认识结核杆菌

人们用肉眼是无法看到结核杆菌的，必须借助于显微镜，才能发现结核杆菌。在显微镜下，结核杆菌是一种呈短棒状、稍弯曲的杆菌。它的个头非常小，直径1～4微米，大概相当于人头发直径的1/60。

结核杆菌喜欢氧环境 20%～40%氧分压最适合结核杆菌生长。结核病灶常见于肺上叶也是这一缘故，因为肺上叶氧含量高。

结核杆菌喜欢低温环境 研究发现，结核杆菌在-8℃～-6℃环境下存活4～5年，在-40℃环境下可长时间存活。

结核杆病生长缓慢 在培养皿上，结核杆菌14～24小时才能繁殖一代，而大肠杆菌20分钟即可繁殖一代。

结核杆菌具有抗酸性 结核杆菌不宜着色。但以石碳酸为媒染剂被复红染色后，不易为盐酸乙醇脱色。这一特性被称为“抗酸性”。这是痰涂片检查结核杆菌的理论依据。

结核杆菌有“三怕” 一是怕热。95℃加温1分钟，或高压蒸汽30分钟即可杀死结核杆菌。二是怕光。阳光直射2～7小时，紫外线照射10～20分钟就可杀死结核杆菌。三是怕酒精。70%～75%酒精浸泡20～30分钟也可杀死结核杆菌。如今人们常利用这“三怕”对结核病人生活的环境和使用的物品进行消毒，杀灭结核杆菌。

结核杆菌要进入人体引起发病，首先需要传染源。结核病的传染源主要是能够排菌的肺结核病人。结核杆菌没有运动能力，要实现从传染源排出必须借助“交通工具”。这一交通工具就是飞沫核。结核病人咳嗽、打喷嚏时可以产生大量飞沫核，飞沫核直径大约5微米，结核杆菌就借助飞沫核被排到空气中。健康人吸入这样的空气，结核杆菌就进入了另一个人体。

结核杆菌进入人体后，大部分被人体免疫系统杀死，只有少部分结核杆菌能够逃避人体免疫系统的“追杀”而在体内存活，于是健康人就感染了结核杆菌。据研究，健康人吸入结核杆菌后，仅有30%的可能被感染。

人感染结核杆菌后是否发病，取决于人体抵抗力与结核菌毒力的关系。若人体抵抗力强而结核菌毒力弱，结核杆菌仍可被杀死，人体没有任何病变；若人体抵抗力弱而结核杆菌毒力强，结核杆菌就会大量繁殖，人体就会出现结核病灶和症状，这就是结核病。还有一种情况是人体抵抗力和结核杆菌毒力相当，人体内的结核杆菌就会处于“睡觉”状态。但一旦条件合适（如人体抵抗力突然降低），这些“睡觉”状态的结核杆菌就会苏醒而重新繁殖，使人发病。发病后的病人就会成为新的传染源而传染更多的人体。研究发现，若不及时治疗，一个传染源可能传染10～15个健康人。

许多致病微生物侵袭人体，都有一定的目的性，医学上称之为“靶器官”，引起相应器官或系统的疾病。据此，人们将致病微生物分为肠道致病菌、呼吸道致病菌等。但结核杆菌却对人体所有的器官和系统均具有侵袭性。虽然结核杆菌主要侵袭人的肺部，引起肺结核。但结核杆菌也可以进入人体的血循环，通过人体内的血行播散，跑到人体的其他部位，引起淋巴结核、骨结核、腹腔结核、生殖系统结核等。

结核病的治疗

同样是肺部疾病，肺炎的疗程为一周左右，而肺结核的疗程却至少六个月。如此长的疗程看似难以令人满意。但是，对结核病而言，目前的方案是几代科学家们灵感、汗水、牺牲、奉献带给人类的贡献。

历史上的结核病化学治疗——从单药治疗到18个月疗程

在1882年罗伯特·柯赫发现结核杆菌是结核病的罪魁祸首前，结核病患者主要通过休息、晒太阳、补充营养，依赖人体抵抗力来对抗结核病。结核杆菌的发现，使人类同结核病的斗争从被动防御发展为主动进攻，科学家通过设计化学合成的药物来破坏细菌结构，杀灭细菌，使结核病的治疗从此进入化学治疗时代。

世界上第一个抗结核药物链霉素在1943年问世。用于患者治疗后，医生观察到一个奇怪的现象，与卧床休息的病人相比，使用链霉素的患者在治疗6个月后死亡率显著下降；但在5年后死亡率却与卧床休息的患者相当。为什么一个有效的药物在观察更长时间后却“无效”呢？通过对更多病人的治疗和观察，科学家们发现，使用链霉素后早期消灭了大量的结核杆菌，患者病情很快减轻；但随后细菌在药物的压力下出现变异，产生了耐药菌，药物对耐药菌变得无能为力，最后导致治疗失败。由此，科学家们认识到多个药物联合用药，应作为抗结核治疗的基本原则，以避免单药治疗引起的细菌耐药。之后，陆续出现了其他的抗结核药物，到上世纪六十年代，形成异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸联合治疗方案，结核病不再是不治之症。

中国的结核病研究者在上世纪70年代提出了结核病治疗的五大基本原则：早期治疗、规律服药、药物联合、剂量适当、全程治疗。其根本目的就在于避免耐药发生，降低疾病复发。直到今天，这仍然是结核病化学治疗的基本原则。

现代结核病化学治疗——疗程缩短到6个月的短程化学治疗

然而，异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸联合方案也存在缺陷，一是疗程长达18个月，二是链霉素需要肌肉注射而使患者不易坚持治疗。临床研究发现，有近半数的患者由于药物不良反应或用药不便而中断治疗。到1979年，中国结核病患病率仍然高达837/10万，部分省（自治区）结核病患病率甚至超过1 000/10万。

在当时的历史背景下，北京市结核病胸部肿瘤研究所严碧涯教授领衔的团队开启了中国结核病短程化学治疗的研究，该团队也是世界上最早开展短程化学治疗研究的团队之一。根据结核杆菌在体内繁殖的特点和药物的不同特点，她们提出使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的联合方案。如果把这个联合方案所用的药物比作一支向结核杆菌发起攻击的部队，那么异烟肼和利福平就是炮兵，能迅速、大量消灭生长活跃的结核杆菌，降低病人的传染性；而利福平和吡嗪酰胺是狙击手，主要消灭生长缓慢和偶然繁殖的结核杆菌，减少病人复发的可能；乙胺丁醇则是配合正规部队作战的游击队，尽管战斗力不是很强，但通过协同作战减少耐药性的发生。这个方案应用于临床，收到了明显效果，也是迄今为止抗结核治疗最合理、最有效的方案，治愈率达到95%以上，不仅把疗程缩短至6个月，而且所有药物都可以口服，便于患者用药。同期，英国、香港等国家或地区的研究者也得到类似结论。由于短程化学治疗疗程短、疗效好和服药方便等特点，在基础条件薄弱的基层也有条件开展，成为结核病化学治疗划时代意义的进步。

在过去30年间，随着结核病短程化学治疗的推广，中国传染性肺结核患病率下降了3/4，结核病病死率下降超过4/5。世界卫生组织总干事中岛宏为此特别指出：“中国在结核病控制所做出的努力应被视为全世界学习的楷模。”目前，科学家们正在研究更短疗程的抗结核方案。在不久的将来，有望用更短时间治愈这个长期危害人类健康的顽疾。