六味地黄丸对糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮减毒增效作用的Meta分析

杜明瑞 郭志忠等

【摘 要】目的：评价六味地黄丸对糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮的减毒增效作用。方法：计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据库、PubMed、Embase，检索时间为从数据库建库到2014年12月，搜集六味地黄丸联合糖皮质激素、免疫抑制剂与糖皮质激素、免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮的随机对照试验，采用Cochrance系统评价方法评价纳入文献的质量，使用Revman 5.2统计软件对纳入的文献进行Meta分析。结果：共纳入4个随机对照试验，涉及251例患者，Meta分析结果显示，六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE的总有效率与糖皮质激素、免疫抑制剂组相当，合并的OR值为2.07，95%CI=[0.96，4.44]；六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮总的不良反应发生率少于对照组，合并的OR值为0.13，95%CI=[0.07，0.24]。结论：六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮的疗效与激素及免疫抑制剂组相当，不良反应少于后者。

【关键词】 红斑狼疮，系统性；六味地黄丸；糖皮质激素；免疫抑制剂；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.06.006

Meta Analysis of the Attenuated and Synergistic Effects of Liuwei Dihuang Pill on Glucocorticoid Combined with Immunosuppressive Agents in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus

DU Ming-rui，GUO Zhi-zhong，ZHANG Jing，WANG Ji-hua

【ABSTRACT】Objective：To evaluate the attenuated and synergistic effects of Liuwei Dihuang Pill on glucocorticoid combined with immunosuppressive agents in the treatment of systemic lupus erythematosus.Methods：From CBM，CNKI，VIP，Wanfang Database，PubMed and Embase，retrieved all the randomized controlled trials for the treatment of systemic lupus erythematosus respectively with Liuwei Dihuang Pill combined with glucocorticoids，immunosuppressive agents combined with glucocorticoids，and immunosuppressive agents only till December 2014.Cochrane evaluation system was used to evaluate the quality of related literature and 5.2 statistical software was used to carry out Meta analysis.Results：There were totally 4 randomized controlled trials involving 251 cases.Meta analysis showed that the total effective rate of treating SLE with Liuwei Dihuang Pill combined with glucocorticoid or immunosuppressants was equivalent to that with glucocorticoid or immunosuppressants.The combined OR value was 2.07，95%CI=[0.96，4.44].The occurrence rate of adverse reaction of Liuwei Dihuang Pill combined with hormone or immunosuppressant in the treatment of system lupus erythematosus was lower than in the control group.The combined OR value was 0.13，95%CI=[0.07，0.24].Conclusion：The effect of treating SLE with Liuwei Dihuang Pill combined with glucocorticoid or immunosuppressants is equivalent to that with glucocorticoid or immunosuppressants，with the adverse reaction of latter being less than that of the former.

【Keywords】 lupus erythematosus，systemic；Liuwei Dihuang Pill；glucocorticoid；immunosuppressive agents；Meta analysis

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。本病以血清中出现抗核抗体（ANA）为代表的多种自身抗体和多系统受累为主要临床特征。我国SLE的发病率为70/10万，

多发于育龄期女性[1]。目前本病的现代医学治疗以糖皮质激素（以下简称激素）、免疫抑制剂为主。近年来，由于SLE的早期诊断及治疗的逐步规范化，虽然患者的愈后有了明显的改观，但在治疗的同时，激素及免疫抑制剂所导致的副作用也日渐突出。因此，如何在改善病情的同时减少因治疗带来的副作用显得尤为重要。有临床研究显示，六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE，具有减毒增效作用，但尚无系统评价的相关研究。本研究搜集六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE的随机对照试验，系统评价其有效性及安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 一般资料

1.1 资料来源 计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据库、PubMed、Embase，检索时间为从数据库建库到2014年12月。追查已纳入文献的参考文献，以尽可能纳入相关研究，使漏检的可能性降低，对于信息不全的文献手工检索相关期刊。中文检索主题词包括“六味地黄丸”“糖皮质激素”“激素”“免疫抑制剂”“系统性红斑狼疮”“狼疮”；英文检索词包括“Liuweidihuang pill”“glucocorticoid”“immunosuppressive agent”“lupus”“systemic lupus erythematous”“SLE”等。

1.2 纳入标准 ①研究类型：临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCT），无论是否使用盲法，语种不限。②研究对象：符合1982年[2]或1997年[3]美国风湿病学会（ACR）修订的SLE分类诊断标准者，种族、国籍、地域、年龄不限，纳入研究失访率不超过20%。③干预措施：对照组为激素及免疫抑制剂治疗，治疗组为在对照组治疗基础上加服六味地黄丸。④治疗组和对照组均有明确的疗程。⑤有规范的疗效评价指标。

1.3 排除标准 ①无法获得全文的文献。②同一作者一文多投，只采用一篇。③治疗组或对照组含其他中药成分。④治疗组与对照组样本量差距超过50%。⑤研究设计不严谨（如诊断及疗效评定标准不规范、样本资料交代不清等）。⑥综述性文献、动物实验、病例观察报道、专家评述。

2 方 法

2.1 文献筛选 由2名研究者分别独立阅读文献进行筛选，先阅读所获文献的题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，对有分歧而难以确定是否纳入的文献，通过讨论或咨询第3位研究者决定是否纳入。

2.2 资料提取及质量评价 提取数据包括第一作者、发表时间、干预措施、结局指标、基线比较等。按照Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1[4]中RCT的偏倚风险评价标准评价纳入研究的方法学质量，其具体内容包括：①随机分配方法；②分配隐藏；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤有无选择性报告研究结果；⑥有无其他偏倚来源。每条指标采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”进行评价。

2.3 统计学方法 采用国际Cochrane协作网提供的Revman 5.2统计软件对纳入的文献进行Meta分析。对纳入的研究采用χ2检验进行异质性检验，当结果I2≤50%，P≥0.10时提示各研究间异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析；当

I2 > 50%，P < 0.10时提示各研究间有明显异质性，分析异质性产生的原因。若无法判断异质性的来源，选用随机效应模型进行Meta分析。对于显效率、总有效率、不良反应发生率的效应评价采用比值比（OR），以95%可信区间（CI）为效应尺度。利用Revman 5.2统计软件绘制漏斗图，评估发表偏倚。

3 结 果

3.1 检索结果及纳入研究的基本情况 初检获得文献40篇（含中文文献39篇，英文文献1篇），根据文献纳入标准和排除标准，经逐一筛选、评价，最终纳入4篇RCT文献[5-8]，均为中文文献，文献筛选流程及结果见图1。涉及251例患者，每篇文献中治疗组和对照组患者的性别、年龄、病程等一般情况差异无统计学意义（P > 0.05），基线相似。4篇文献均对疗效进行了评价，总有效例数包括治愈、显效、有效例数。纳入研究的基本情况见表1。

3.2 纳入研究的方法学质量评价 见表2。

3.3 Meta分析结果

3.3.1 总有效率 纳入的4篇文献均对治疗组和对照组的总有效率作出了评价，各组间异质性显示，

P = 0.84，I2 = 0，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模式进行Meta分析。合并效应量

OR = 2.07，95%CI = [0.96，4.44]，合并效应量的检验Z = 1.86，P = 0.06，表明六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE的总有效率与对照组相当。见图2。

3.3.2 不良反应发生率 纳入的4篇文献中均总结了治疗组和对照组的不良反应情况，各组间异质性显示，P = 0.85，I2 = 0，表明各研究间无明显异质性，采用固定效应模式进行Meta分析。合并效应量OR = 0.13，95%CI = [0.07，0.24]；合并效应量的检验Z = 6.68，P < 0.000 01，表明六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE总的不良反应发生率低于对照组。见图3。

郑为超等[5]报道治疗组出现1种不良反应者12例，2种或2种以上者5例，共17例（51.5%）；对照组出现1种不良反应者11例，2种或2种以上者15例，共26例（83.9%）。练颖等[6]报道治疗组和对照组向心性肥胖分别为6例、16例；痤疮分别为0例、3例，精神兴奋分别为0例、2例，痤疮、精神兴奋的总发生率为治疗组10%（3/30），对照组30%（9/30）。黄贵阳等[7]报道治疗组出现胃肠不适、腹泻1例，向心性肥胖、白细胞下降、带状疱疹各1例，不良反应总发生率为16%（4/25）；对照组胃肠不适和腹泻5例，向心性肥胖4例，肝损害3例，肺部感染2例，白细胞下降2例，不良反应总发生率为61.54%（16/26）。

3.4 发表偏倚评估 检测绘制漏斗图（funnel plot）是识别发表性偏倚的常用方法之一。对纳入的4篇RCT研究，以总有效率为基准，以OR值为横坐标，以总有效率的标准误（logOR）为纵坐标，利用Revman 5.2统计软件绘制漏斗图分析是否存在发表性偏倚。结果显示，漏斗图中沿垂直线左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚。见图4。

4 讨 论

SLE的早期诊断及激素与免疫抑制剂的合理使用可明显改善患者的生存率，但同时由于激素及免疫抑制剂的长期使用，也不可避免地带来了感染、溃疡及以向心性肥胖、痤疮、高血压、糖耐量减低和骨质疏松为主要表现的医源性皮质醇增多症等副作用，增加了本病的治疗难度。中医学认为，SLE之病机为气阴两虚、阴阳失调，而阴虚内热是其中最常见的征象之一；另一方面，激素属阳刚之品，长期使用生热助阳、耗伤阴液从而加重阴虚内热之证，采用滋补肾阴中药可以改善患者阴虚内热的征象。

六味地黄丸由北宋名医钱乙创制，是滋补肾阴之代表方剂，由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、茯苓6味药组成。现代研究认为，六味地黄丸对长期使用激素引起的肾上腺和胸腺功能减退甚至腺体萎缩有预防作用，具有一定的兴奋下丘脑-垂体-肾上腺系统的作用[9-11]；可减少尿钙、尿羟脯氨酸排泄，提高血清骨钙含量，抑制骨吸收[12]。六味地黄丸对肾脏有一定的保护作用，能提高缺血肾脏的超氧化物歧化酶，对缺血肾脏起到一定的保护作用[13]。动物实验显示，六味地黄丸对小鼠单核巨噬细胞吞噬功能和T、B淋巴细胞增殖具有一定增强作用[14-15]。因此选用六味地黄丸联合激素、免疫抑制剂治疗SLE具有一定的理论依据。

本系统评价共纳入4个RCT研究，但仅提及随机，未描述具体的随机方法；4个RCT均未描述是否采用分配隐藏存在选择性偏倚的可能；均未提及是否采用盲法，并且所采用的疗效评价标准不尽相同，可能存在测量偏倚。按照Cochrane手册偏倚风险评估工具的建议，（下转第32页）

（上接第27页）4个RCT产生偏倚的可能性为中度。本系统评价纳入文献数量较少，仅有4篇且均来自国内，全部文献均为已发表文献，缺乏相关灰色文献，可能导致发表偏倚的产生。

本研究通过Meta分析显示，六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE的总有效率与对照组相当，而总的不良反应发生率低于对照组。从循证医学角度评价了六味地黄丸联合激素及免疫抑制剂治疗SLE是否具有减毒增效作用。

本研究虽存在纳入文献少、随机方法不明、盲法实施不明确等方法学质量缺陷，但仍对未来的研究有一定的启示作用。建议今后开展更多大样本、高质量、多中心、随机双盲对照试验的临床研究，以提供更加真实可靠的循证医学证据。

5 参考文献

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收稿日期：2015-03-13；修回日期：2015-05-14