H型高血压的研究进展

马聪　张鸿青

【摘 要】 型高血压是伴有血浆同型半胱氨酸（cy）升高的原发性高血压，临床上较常见，高血压与高cy共存时可使心脑血管疾病的风险显著增加。笔者主要就型高血压的发病机制、危害及治疗等方面进行综述。

【关键词】 型高血压；高同型半胱氨酸（cy）；研究进展

【中图分类号】R44.2 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-817（201）1-0023-02

高血压是一种常见病、多发病，严重威胁人类的健康，在我国人群中，高血压患病率呈逐年增长趋势。近年来，高同型半胱氨酸作为高血压的一种新的危险因素被纳入其中[1]。因此，针对该危险因素，伴有cy水平即血浆cy≥10μmol/L的原发性高血压称之为型高血压[2]。本文就型高血压相关研究进展进行综述，以便早期发现并实施干预措施，对于有效控制心脑血管疾病的高发具有重要的医学意义。

1 同型半胱氨酸的代谢

cy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢途径过程中的重要中间产物[3]。而蛋氨酸是人体必需氨基酸，只能通过饮食摄入体内。cy在人体内代谢途径主要有五种：①重甲基化途径：cy在辅因子维生素B12、甲基供体N-甲基四氢叶酸和蛋氨酸合成酶的作用下甲基化生成蛋氨酸。甲基供体N-甲基四氢叶酸的生成是以维生素B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶（MFR）催化N、N10-甲基四氢叶酸而形成的；②甲基化的替代途径：以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶作用下甲基化生成蛋氨酸；③转硫化途径：cy与丝氨酸在辅因子维生素B6和β-胱硫醚合成酶（CBS）的作用下生成胱硫醚，胱硫醚再进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸，形成转硫化途径；④cy直接释放到细胞外液，这可能主要与蛋氨酸的浓度有关；⑤cy在Fe3+或Ca2+等重金属离子的催化下，自身氧化形成。以上任一代谢途径发生异常，都可能导致cy代谢受阻，最终形成cy[4]（高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia）。

而影响血浆cy水平的因素有很多，大致分为以下几种：①遗传因素：凡是影响 cy 代谢途径的因素均可导致体内同型半胱氨酸升高，其中酶活性的降低及关键酶基因突变是影响同型半胱氨酸代谢的主要因素，亚甲基四氢叶酸还原酶（MFR）是参与叶酸循环的关键酶，MFR 异常将阻碍cy再甲基化，致使cy增高。有报道[-6]称人类MFR基因最常见的基因突变位置是677位点C/突变，突变后缬氨酸取代丙氨酸，使该酶活性明显降低，形成cy血症。②营养因素：cy代谢必需的辅助因子是维生素B6或B12、叶酸，辅助因子缺乏能影响cy的代谢，致cy水平升高。③性别因素：一般情况年轻女性患cy的概率比男性低，而女性绝经后cy显著升高，其原因可能与女性摄入叶酸的量比男性多，与女性雌性激素调节cy 正常代谢有关[7]。④环境因素：目前我国约有2亿高血压患者，约占全球高血压人数1/[8]。而我国约7%高血压患者存在高同型半胱氨酸血症现象，在cy平均水平及高血压合并cy比例上，我国远远高于西方发达国家，具体原因目前也不得而知。可能与我国地域、人们生活习惯、饮食方式有关。⑤疾病及其他因素：某些疾病如甲状腺功能低下、肾功能衰竭、重度贫血、癌症（如乳腺癌及卵巢癌）等；或服用药物如避孕药、卡马西平等均可导致cy，其机制是这些疾病和药物可能影响了叶酸的吸收或含硫氨基酸的正常代谢。

2 型高血压的致病机制

cy 是一种含硫氨基酸，具有细胞毒性。其主要的危害有：①cy 对血管内皮的损伤：动脉粥样硬化形成的重要因素是血管内皮功能损伤。研究证实，cy 通过刺激血管内皮细胞产生多种细胞因子，促进单核细胞、巨噬细胞附着于内皮细胞，与白细胞介素-6一起促进动脉硬化斑块的形成[9]；②增强自由基的损伤作用：体内高 cy水平可产生大量的自由基和过氧化氢，造成内皮细胞损伤，同时还通过增加内皮反应蛋白的表达减少谷胱甘肽歧化酶的合成，削弱细胞对自由基和过氧化氢的抵抗能力[10]；③影响脂质代谢，促进血管壁增生：cy使低密度脂蛋白加速氧化，增加细胞内胆固醇集结、泡沫细胞形成、血管堵塞等[11]，从而致动脉粥样硬化；④干扰正常的凝血系统：cy损伤内皮细胞，并且激活血小板，增加血小板粘附聚集性，同时激活V、X、Ⅻ因子，引起体内凝血功能紊乱，促进血小板聚集、血栓形成[12]。

3 型高血压的危害

大量研究证实，高血压和高cy在导致心脑血管事件上具有协同作用。根据我国对近4万人进行了6年以上的随访，结果发现：有高血压或cy升高的患者出现脑卒中的风险分别为血压和cy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而血压与cy同时升高的患者心脑血管事件的风险显著增加至12.1倍[13]。cy每升高μmol/L， 缺血性心脏病风险增加33% ， 脑卒中风险增加9%。hom等[14]发现cy超过18μmol/L， 高血压的风险性增加3倍， cy增高μmol/L， 收缩压和舒张压分别增长0.mmg和0.7mmg。Graham IM等[1]研究发现，cy升高合并高血压者的血管疾病风险升高约11倍。因此，临床医生需要重视cy水平的控制，从而减少致心血管疾病的风险。

4 型高血压的治疗

4.1 药物治疗 针对型高血压的定义及发病机制，治疗上常采用降压、降cy双管齐下的方法。目前补充叶酸是降低cy最有效的方法。ASFAS研究中90.%的患者联合降压药物和叶酸治疗后脑卒中风险下降了%（ RR=0.4，9%CI：0.20～1.01） ，提示高血压患者在降压基础上同时应用叶酸降低cy可能进一步获益[16]。Cotlarciuc等[17]实验结果也证实了补充叶酸可以显著降低血浆总cy水平。

马来酸依那普利叶酸片是针对我国型高血压研制的新复方制剂，对心脑血管的保护具有有效性，该复方制剂选用了降低cy的最佳剂量0.8mg的叶酸[18]。薛三龙等[19]研究表明依那普利叶酸片在降压、降低cy、改善高血压患者节律性方面显著有效，表明依那普利叶酸片除降低血压外同时能改善血压节律性和cy状况，可全面控制患者的危险因素，且不良反应小。查滨等[20]进一步证明马来酸依那普利叶酸片不仅可以显著降低患者的血压和血浆cy水平，还能降低心脑血管事件的发生率，而且具有较高的安全性。

4.2 甜菜碱 甜菜碱是参与cy 再甲基化途径的有效甲基供体。Atkinson 等[21]认为摄入富含甜菜碱的食物或补充甜菜碱能够很好地降低蛋氨酸负荷试验后cy的含量。同时Cao 等[22]动物实验研究发现， 补充甜菜碱对于MFR基因变异和蛋氨酸负荷引起的cy效果优于叶酸和维生素B12。

4.3 中医治疗 有研究表明[23]，痰瘀互结证高血压患者空腹血浆同型半胱氨酸水平显著升高，其机制可能是痰瘀互结会导致cy在体内蓄积，造成高cv血症和类似动脉粥样硬化的病变，引发中风、冠心病等疾病，所以采取活血祛瘀等中药方剂治疗高cy血症可能会取得一定的疗效[24]。

4.4 基因治疗 血浆cy水平升高的最根本原因是cy在代谢途径中关键酶的遗传缺陷或基因突变。针对其根本原因，基因治疗应该是最有效的方法，但目前基因治疗仍处在研究阶段。

4. 其他 Bhandari等[2]研究发现阿托伐他汀除具有降低血脂效应外，还能够下调血浆cy水平。其他如异黄酮、咖啡酸及山楂颗粒等可能有降低 cy 的作用[26]。

小结

高同型半胱氨酸血症（cy）合并高血压已经是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，型高血压可以增加脑卒中或缺血性心脏病等心血管事件风险也是不争的事实。2013年有学者提出了血压控制达标和风险管理，所以在针对型高血压的治疗上，应该注重控制血压达标和降低cy风险因素，从而对预防心、脑、肾血管事件有着重要意义。但目前对于cy的代谢、致病机制研究不够透彻，同时在临床中依然缺乏大规模的临床研究以及循证医学研究证实其安全性、有效性及改善预后情况，以上不足有待今后的不断研究探索，争取早日做到预防与治疗并重。

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（收稿日期：201.04.27）