442例异烟肼血药浓度监测结果分析

孙晓方 严文 任斐 岳英



·论著·

442例异烟肼血药浓度监测结果分析

孙晓方 严文 任斐 岳英

目的 分析异烟肼血药浓度监测结果，指导临床合理用药。方法 采用回顾性分析的方法，收集我院2013年9月至2014年10月442例住院患者异烟肼的血药浓度检测结果，根据服药标准的不同分为二组：标准剂量组(300 mg/d)355例(按体质量再分为二组：<50 kg组92例，≥50 kg组263例)；个体化剂量组(5～8 mg·kg-1·d-1)87例。采用SPSS 18.0软件进行统计学分析,计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。结果 (1)442例血药浓度监测结果中，低于治疗浓度者占45.70%(202/442)；正常血药浓度者占31.67%(140/442)；高于治疗浓度者占22.62%(100/442)。(2)个体化剂量组、体质量<50 kg组、体质量≥50 kg组低于治疗浓度者分别占41.38%(36/87)、31.52%(29/92)、52.09%(137/263)；正常浓度者分别占28.74%(25/87)、35.87%(33/92)、31.18%(82/263)；高于治疗浓度者分别占29.89%(26/87)、32.61%(30/92)、16.73%(44/263)，三组之间差异有统计学意义(χ2=17.641，P<0.05)。(3)标准剂量下男、女性血药浓度分别为(3.17±1.60)mg/L、(4.25±2.65)mg/L；每千克体质量剂量分别为(4.97±0.80)mg/kg、(5.98±0.89)mg/kg；二者比较t值分别为-4.116、-11.132，P值均<0.05，差异有统计学意义。个体化剂量下男、女性血药浓度分别为(3.72±2.29) mg/L、(4.96±2.79)mg/L；每千克体质量剂量分别为(6.24±1.34)mg/kg、(6.40±1.54)mg/kg；二者比较t值分别为-1.884、-0.418,P值均>0.05,差异无统计学意义。标准剂量下41～65岁与>65岁年龄组血药浓度分别为(2.76±1.45) mg/L、(3.86±2.75)mg/L；每千克体质量剂量分别为(5.03±0.95)mg/kg、(5.62±1.05)mg/kg；二者比较t值分别为-2.341、-3.193，P值分别为0.024、0.002，差异有统计学意义。个体化剂量下41～65岁与>65岁年龄组血药浓度分别为(3.57±2.40)mg/L、(4.00±3.11)mg/L；每千克体质量剂量分别为 (6.18±1.23) mg/kg、(6.92±2.56)mg/kg，二者比较t值分别为-0.327、-0.574,P值分别为0.745、0.604,差异无统计学意义。结论 建议体质量≥50 kg以上的患者按每千克体质量剂量用药，加强血药浓度监测，减少低血药浓度的发生率。

结核, 肺； 异烟肼； 血药浓度

结核病是危害人类生命健康的主要疾病之一，我国是全球22个结核病高负担国家之一，同时也是WHO认定的27个耐多药和广泛耐药结核病高负担国家之一。化学治疗是结核病控制的基础和最重要的手段，异烟肼是目前最重要的一线抗结核药物之一，其血药浓度与治疗效果及不良反应密切相关。血药浓度的降低诱导了耐药性的产生，血药浓度的升高导致了药物不良反应的发生。因此进行血药浓度的检测，实现个体化用药，对提高治疗效果、确保患者用药安全有重要意义。

资料与方法

一、资料来源

1.患者选择：采用回顾性调查方法，对我院2013年9月至2014年10月肺结核病患者应用高效液相色谱(HPLC)法测定INH血药浓度的结果进行分析，研究对象均符合国家卫生部 2008 年制定的《肺结核诊断标准》[1]。

2.一般资料：442例患者中，男283例，女159例；年龄18～83 岁，平均年龄(38.4±17.3)岁；体质量35～100 kg,平均(58.4±10.6)kg。按照结核病治疗规范，抗结核化疗方案主要有：(1)2H-R-Z-S(E)/4H-R；(2)2H-R-Z-S(E)/7H-R-E。异烟肼300 mg/d 或5～8 mg·kg-1·d-1。利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇按常规剂量口服治疗[2]。

3.排除标准:既往患有慢性肝病且肝功能不全者；肾功能不全者；存在胃肠道疾病影响药物吸收者；静脉途径给药者；年龄在18岁以下的患者。

二、仪器与方法

1.血药浓度检测的样本采集与处理：患者连续服药1周后，即第8天晨起服药后2 h抽取静脉血2 ml，分离血清，采用HPLC法测定异烟肼的血药浓度。

2.液相色谱仪：Agilent 1260 infinity(安捷伦公司，美国)。

3.色谱条件：流动相 0.02 mol/L磷酸二氢钾-甲醇(90∶10)；流率0.9 ml/min；检测波长264 nm；柱温25 ℃；进样量40 μl。

4.样品的处理方法：取服药2 h的患者血液2 ml，低速离心半径12.88 cm,3000 r/min离心10 min[离心机:HC-2518(中科中佳公司,中国安徽),SC-04(中科中佳公司,中国安徽)]；取血浆500 μl于1.5 ml EP管(Eppendorf公司，德国)中，加入200 μl 10%三氯乙酸，涡旋混匀5 min后，高速离心半径6.46 cm，14 000 r/min离心15 min，上清液用0.45 μm微孔滤膜过滤后进样。

三、异烟肼血药浓度

正常范围：3～5 mg/L[3]。

四、数据处理与统计学分析

结 果

一、不同服药标准对INH血药浓度监测结果的影响

442例异烟肼血药浓度监测结果，低于治疗浓度者占45.70%，正常血药浓度者占31.67%，高于治疗浓度者占22.62%。个体化剂量组与体质量<50 kg组及体质量≥50 kg组比较，三组之间血药浓度监测值差异有统计学意义(χ2=17.641，P<0.05)。体质量≥50 kg组分别与个体化剂量组及体质量<50 kg组比较，χ2值分别为7.302和14.874，P值分别为0.026和0.001(P值均<0.05)，差异有统计学意义(表1)。

个体化剂量组INH血药浓度及每千克体质量剂量与体质量≥50 kg组比较，t值分别为2.067、8.624，P值分别为0.041、0.000，差异有统计学意义。体质量<50 kg组与体质量≥50 kg组比较，二组之间差异有统计学意义(t值分别为2.924、21.927，P值分别为0.004、0.000)(表2)。

二、不同因素对INH血药浓度监测结果的影响

各种因素均会引起血药浓度减低和增高。有无糖尿病、肝病、过敏史及是否初治对INH血药浓度减低、正常和增高的发生率，差异无统计学意义，χ2值分别为2.860、0.709、2.101、0.507，P值均>0.05；不同性别、不同年龄段患者血药浓度减低、正常和增高的发生率，差异有统计学意义，χ2值分别为28.423、23.357，P值均<0.05(表3)。

个体化剂量组血药浓度监测值和每千克体质量剂量、在不同性别及年龄段的患者之间比较，差异无统计学意义；标准化剂量组男性和女性比较，血药浓度监测值及每千克体质量剂量差异有统计学意义； 41～岁年龄组与18～岁及>65岁年龄组比较，血药浓度监测值及每千克体质量剂量差异有统计学意义；18～岁和>65岁年龄组比较，血药浓度监测值及每千克体质量剂量差异无统计学意义(表4)。

讨 论

异烟肼是目前使用的重要抗结核药，对结核分枝杆菌有高度的选择性抗菌活性，对细胞内外的结核分枝杆菌均有杀菌作用，广泛应用于结核病的治疗。但是抗结核药物低血药浓度现象不容忽视。众多研究指出，抗结核治疗失败或复发，以及耐药的发生与低血药浓度有关；不能保持有效药物浓度的治疗及低于规定的剂量、低于最低抑菌浓度(MIC)的药物浓度，实质上是诱导结核分枝杆菌对抗结核药物产生耐药的重要因素[4]。本研究中，结核病患者INH低血药浓度发生率为45.7%。

目前，成人使用INH的剂量分为两种标准：(1)每日300 mg(体质量<50 kg或≥50 kg)。(2)按体质量给药(5～8 mg·kg-1·d-1)，但在临床中，选用标准剂量(300 mg/d)方法者居多，达到80.3%。按标准剂量服药且体质量≥50 kg患者的低血药浓度发生率远高于个体化剂量组及体质量<50 kg组的患者；体质量≥50 kg组INH血药浓度监测值及每千克体质量剂量也低于个体化剂量组及体质量<50 kg组的患者。

异烟肼的血药浓度个体差异较大，与个体吸收差异、年龄、体质量、性别、病理生理状态，以及其他合并症用药情况等因素有关。本研究中性别、年龄因素对血药浓度减低、正常和增高的发生率具有影响，差异有统计学意义。通常情况下老年人肝、肾功能较年轻人有所减退，可能会对药物的代谢有影响。但对表4做进一步分析，不同性别及年龄段的患者，在每千克体质量剂量差异无统计学意义的情况下，血药浓度监测值差异亦无统计学意义。这点也间接地证明了国外学者Mcllleron等[5]的研究，即每千克体质量剂量是影响INH血浆药物浓度的重要因素之一。

表1 不同服药标准对INH血药浓度监测结果的比较

注 表中括号外数值为“例数”；括号内数值为“构成比(%)”

表2 不同服药标准血药浓度监测值及每千克体质量剂量的情况

注 表中括号外数值为“例数”；括号内数值为“构成比(%)”

表4 不同剂量标准下性别、年龄血药浓度监测值及每千克体质剂量的比较

注a:表示与18～岁年龄组比较。标准剂量组：41～岁与>65岁年龄组血药浓度监测值比较，t=-2.341，P=0.024；每千克体质量剂量比较，t=-3.193，P=0.002。个体化剂量组：41～岁与>65岁年龄组血药浓度监测值比较，t=-0.327，P=0.745；每千克体质量剂量比较，t=-0.574，P=0.604

虽然有患者按每千克体质量剂量用药，但是仍然有41.38%的低血药浓度发生，这可能与N-乙酰基转移酶2(NAT2)基因型有关。有研究表明除每千克体质量剂量外，NAT2基因型是影响INH血药浓度的另外一个重要因素，而且对INH 血药浓度的影响占有更重要的地位[6]。INH在体内的代谢主要是在NAT2的作用下乙酰化为乙酰异烟肼，后者再进一步由酰胺酶等代谢转化。N-乙酰化酶代谢分为快代谢和慢代谢型，快乙酰化基因型患者的血药浓度明显低于慢乙酰化型患者[7]。另外，也有研究表明异烟肼血药浓度较低可能还与患者较低的肠渗透性和吸收不良相关[8]。有资料表明，结核病患者每增加1 mg/kg的药物剂量，异烟肼的的血药浓度增加0.327 mg/L[3]，对于血药浓度较低的患者可适当增加药物用量。本研究众多因素中每千克体质量剂量是影响血药浓度的重要因素，因此临床用药过程中要充分考虑体质量的因素。按每千克体质量剂量用药虽然不能避免低血药浓度的发生，但是个体化用药的患者，在不同性别及年龄段血药浓度差异无统计学意义，这点与标准化用药有差异；同时个体化用药与标准剂量下体质量≥50 kg组的患者相比、低血药浓度发生率可以减少10.7个百分点，能够减少低血药浓度的发生率。

本研究不足之处，在于缺乏基因型数据；缺乏合并用药的数据，如泼尼松龙会促进异烟肼代谢，无法排除药物间的互相影响；加之异烟肼的具体服用方法及服药饮水量不详，这些因素对结果难免会造成一些偏差。另外，高血药浓度对机体的药物不良反应需要进行进一步研究。

“适量”是治疗结核病的原则之一，异烟肼因受众多因素影响，低血药浓度发生率很高。在结核病治疗过程中，建议体质量≥50 kg以上的患者(尤其是高体质量患者)按每千克体质量剂量给药，达到用药剂量个体化，减少低血药浓度的发生率。同时加强血药浓度监测，可根据监测结果调整给药剂量，提高结核病的治愈率，减少复发及耐药的发生。

[1] 中华人民共和国卫生部．肺结核诊断标准(WS288-2008).北京：人民卫生出版社，2008.

[2] 王黎霞，陈明亭.抗结核药品管理手册.2版.北京：人民军医出版社，2011:9.

[3] 张洁，黄淑萍，吴狄.我院结核病患者利福平和异烟肼血药浓度监测结果分析.中国药房，2010，21(30)：2842-2844.

[4] Um SW, Lee SW, Kwon SY, et al. Low serum concentrations of anti-tuberculosis drugs and determinants of their serum levels. Int J Tuberc Lung Dis, 2007, 11(9): 972-978.

[5] 唐神结，许绍发，李亮.耐药结核病学.1版.北京：人民卫生出版社，2014:314.

[6] Mcllleron H, Wash P, Burger A, et al. Determinants of rifampin,isoniazid,pyrazinamide,and ethambutol pharmacokinetics in a cohort of tuberculosis patients.Antimicrob Agents Chemother,2006,50(4):1170-1177.

[7] 刘诚诚，金海霞，徐建，等.结核病患者N_乙酰基转移酶2基因型与异烟肼血药浓度关系的研究.中国防痨杂志，2013，35(3)：179-182.

[8] 刘会民，张洁，张永进． 我院异烟肼血药浓度监测结果分析.天津医学，2011，23(6): 27-28.

(本文编辑：薛爱华)

Analysis of isoniazid concentration of plasma from 442 tuberculosis patients

SUN Xiao-fang，YAN Wen，REN Fei，YUE Ying.

The First Department of Tuberculosis, Xi’an Tuberculosis and Chest Tumor Hospital，Xi’an 710061，China

SUN Xiao-fang,Email: xf2sun@163.com

Objective To evaluate the plasma concentrations of isoniazid from the patients in order to guide the clinical therapy. Methods The isoniazid concentrations of plasma from 442 patients during September 2013 and October 2014 were analyzed retrospectively and divided into two groups by drug standards：355 patients of standard dose group (300 mg/d) which were divided into two groups by weight (92 cases of less than 50 kilograms of weight and 263 cases of more than 50 kilograms of weight), 87 patients of individual dose group (5-8 mg·kg-1·d-1). The date were analyzed by SPSS software package version 18.0 usingt-text and Chi-square test,P<0.05 was statistically significant. Results Of the 442 patients, the incidence of below the treatment concentration was 45.7% (202/442), the incidence of normal blood drug concentration was 31.7% (140/442), and the incidence of higher than the therapeutic concentrations was 22.6% (100/442). The incidence of below the treatment concentration of individual dose group, weight less than 50 kg group and weight higher than 50 kg group was 41.4% (36/87), 31.5% (29/92) and 52.1% (137/263), respectively. The incidence of normal blood drug concentration was 28.7% (25/87), 35.9% (33/92) and 31.2% (82/263). The incidence of higher than the therapeutic concentrations was 29.9% (26/87), 32.6% (30/92) and 16.7% (44/263). There was a significant difference among the three groups (χ2=17.641,P<0.05). The male and female blood drug concentration of standard dose group was (3.17±1.60) mg/L and (4.25±2.65) mg/L, respectively. Per kilogram of body weight dose was (4.97 ± 0.80) mg/kg and (5.98 ± 0.89) mg/kg, respectively.tvalue was -4.116 and -11.132,Pvalues were less than 0.05. The difference was statistical significant. The male and female blood drug concentration of individual dose group was (3.72±2.29) mg/L and (4.96±2.79) mg/L. Per kilogram of body weight dose was (6.24±1.34) mg/kg and (6.40±1.54) mg/kg, respectively.tvalue was -1.884 and -0.418.Pvalues were higher than 0.05. The difference was no statistical significant. The blood drug concentration of groups between 41-65 years old and older than 65 years with standard dose was (2.76±1.45) mg/L and (3.86±2.75) mg/L. Per kilogram of body weight dose was (5.03±0.95) mg/kg and (5.62±1.05) mg/kg.tvalue was -2.341 and -3.193,Pvalue was 0.024 and 0.002, respectively. The difference was statistical significant. The blood drug concentration of groups between 41-65 years old and older than 65 years with individual dose was (3.57±2.40) mg/L and (4.00±3.11) mg/L.tvalue was -0.327 and -0.574,Pvalue was 0.745 and 0.604. The difference was no statistical significant. Conclusion In order to reduce the incidence of low blood concentrations, we recommended that the patients with body quality of more than 50 kg taking the dose of medication by per kilogram of body quality and strengthen the blood drug concentration monitoring.

Tuberculosis, pulmonary； Isoniazid； Plasma concentration

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.011

710061 西安市结核病胸部肿瘤医院结核一科

孙晓方，Email：xf2sun@163.com

2015-01-12)