耐药结核病化学治疗方案调整之我见及案例分析

张青 闫丽萍 刘轾彬 肖和平



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耐药结核病化学治疗方案调整之我见及案例分析

张青 闫丽萍 刘轾彬 肖和平

耐药结核病治疗周期长、治疗费用高而治愈率低，化学治疗是当今控制其传播的主要手段之一。作者结合临床案例分析,介绍面对耐药结核病患者时如何合理选择抗结核药物、制定切实可行的个体化化学治疗方案及治疗方案调整的经验，以供同行参考。

结核, 抗多种药物性/药物疗法； 临床方案； 个体化医学

耐药结核病的流行是当今结核病控制工作面临的主要挑战之一[1]。据世界卫生组织的统计，2013年全球出现900万例新发活动性结核病患者，耐多药及广泛耐药结核病不断传播，新发患者耐药者达48万例，共有150万例死于结核病[2]。耐药结核病，特别是耐多药及广泛耐药结核病的治疗需要长期使用效果较差、毒性相对高、价格昂贵的药物，治疗成功率却仍然较低。在这种严峻形势下，如果我们诊治耐药结核病的能力不能得到提高，那么在不久的将来我们面对的将会是耐药结核病患者的如影随形。处理耐药结核病需要经验丰富的医务工作者合理使用抗结核药物、制订切实可行的个体化化学治疗方案。化学治疗是当今控制其传播的主要手段之一，然而，临床上耐药结核病化疗方案的制订和更改较为随意的现象比较普遍[3]，因此，规范耐药结核病化疗方案的调整显得尤为重要。笔者参考一些指南文献，结合自己的经验提出如下建议。

一、耐药结核病化学治疗方案调整指征

(1)患者依从性差、耐受性差，不能坚持应用某些药物。(2)发生较为严重的药物不良反应，患者无法坚持原方案。(3)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示方案存在缺陷，且经治疗后效果不佳但未达到失败的标准。(4)治疗失败，即经原耐药结核病化疗方案治疗失败。2013年世界卫生组织在《结核病定义和报告框架(2013版)》中对耐药结核病的治疗失败进行了定义[4]。患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案(更换2种以上药物)，包括强化期(8个月)结束时痰菌不能阴转、痰菌阴转后在巩固期又复阳、发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据，以及出现药物不良反应等。

二、耐药结核病化学治疗方案调整的基本要求

⒈符合耐药结核病化学治疗原则[5]：任何患者治疗方案的调整，应该是在标准化疗方案的基础上实行个体化治疗。

⒉经过集体讨论认可：经过集体(专家组)讨论认可，以有效保证方案的调整符合我国《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[6]的基本原则、制定新方案的科学性和合理性，避免个人经验的片面性。

⒊选择敏感或未曾使用过的抗结核药物：按照药敏试验结果选择敏感药物，获得药敏试验结果前或无足够药物组成方案时，也可选用未曾使用过的抗结核药物。

⒋避免单一加药：避免在治疗过程中随意增加某一种药物，或在已经证明治疗失败的方案中单一加药，以避免新增药物发生耐药的风险。

⒌调整后治疗方案疗程的计算：调整后的新方案疗程应重新开始计算。因调整方案前治疗疗效不能得到有效保证，或用药可能不规律；为保证有效的治疗效果，新的耐药结核病化学治疗疗程应从方案调整并实施之日起重新开始计算。

三、化疗方案如何调整

1．完全调整：结合国内外资料，将超过2种以上抗结核药物的更改定义为完全调整[3]。按照耐药结核病的化疗原则和选药依据对抗结核药物进行重新选用，组成新的耐药结核病化疗方案。在重新给予抗结核药物治疗时，应根据患者临床情况、药敏试验结果重新选用抗结核药物组成新的耐药结核病化疗方案。

图1～4 患者，男，22岁。发病时(2013年9月11日)胸部CT扫描，可见两肺广泛结节影，大小不一，密度不均，纵隔肺门淋巴结肿大

2．部分调整：结合国内外资料，将1～2种抗结核药物的更改定义为部分调整。比如由于患者对某种抗结核药物出现过敏或严重不良反应时，可停用该抗结核药物，化疗方案中的其他药物继续应用；根据患者情况可再加一种药物或不再加用药物。当患者依从性差或患者本身原因不能耐受某种药物(如注射类药物)时，可以考虑间歇使用，或肌内注射与静脉滴注交替使用。若需要停用2种抗结核药物时，由于药物数量减少造成有效药物减少，可根据患者情况加用2种抗结核药物。

四、耐药结核病化学治疗方案调整案例分析

(一)案例分析1

1. 一般情况：患者，男，22岁。2013年9月初开始发热，午后和夜间为主，体温最高38.5 ℃，咳嗽、咯痰，无胸痛、胸闷、气促。至我院门诊进行胸部CT检查，报告两肺结核可能；痰抗酸杆菌涂片阴性；结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)显示早期分泌性靶抗原6(ESAT-6)及培养滤液蛋白10(CFP-10)阳性。门诊抗结核药物治疗给予异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)口服，患者回当地继续接受治疗，方案为2H-R-E-Z/4H-R-E；因服药后体温下降至正常，患者未来我院继续就诊。2014年1月又出现发热，当地医院建议治疗方案同前；2014年3月高热、气喘、咳嗽明显加剧，至当地医院行胸部CT复查，显示两肺病灶明显进展，转来我院门诊，并于2014年3月26日收住院。患者既往体健。

2. 入院时主要体征及检查报告：体质量50 kg；体温39.9 ℃，脉搏120次/min，呼吸频率28次/min，血压138/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神志清晰，呼吸急促，浅表淋巴结未及肿大。两侧胸廓呼吸运动弱，叩诊为高清音，两肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。心音低，心率120次/min，未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。神经系统体征阴性。主要实验室诊断报告如下，血常规：血红蛋白127 g/L、红细胞4.48×1012/L、白细胞14.95×109/L、中性细胞0.852、血小板319×109/L。血红细胞沉降率110 mm/1 h，血结核抗体阳性。血生化检查结果：r-谷氨酰转移酶51 mmol/L、丙氨酸转氨酶14 mmol/L、天冬氨酸转氨酶80 mmol/L，总胆红素8 μmol/L、白蛋白27 g/L。脑脊液常规及生化检查基本正常。HIV抗体筛选试验阴性。痰荧光染色抗酸杆菌2次阳性。动脉血气分析：二氧化碳分压54.4 mm Hg、氧分压55 mm Hg、氧饱和度86%。痰Xpert Mtb/RIF检测结果为结核分枝杆菌并对利福平耐药。2014年4月29日胸部CT检查：显示双肺弥漫性斑片影，双肺弥漫性肺大泡、伴双侧气胸，纵隔、肺门及双侧腋窝淋巴结肿大，较2013年9月11日胸部CT检查所示两肺病灶明显进展(图1～8)。

图5～8 为图1～4患者初治治疗7个月后胸部CT复查(2014年4月29日)，显示双肺弥漫性斑片影，双肺弥漫性肺大泡伴双侧气胸

3.诊断：(1)Ⅱ型呼吸衰竭。(2)继发性肺结核上中下/上中下涂阳进展期复治(利福平耐药)。(3)两肺炎症。(4)双侧气胸。(5)低蛋白血症。

图9～12 为图1～4患者复治治疗8个月后胸部CT复查(2014年12月2日)，显示双侧气胸消失，两肺结节及小片状致密阴影

4.病程与治疗结果：入院后即告病危，对原抗结核治疗方案在标准复治方案的基础上进行了完全调整，用法：S 0.75 g肌内注射，1次/d；H 0.3 g 静脉滴注，1次/d；PAS 10 g 静脉滴注，1次/d；R 0.6 g静脉滴注，1次/d；E 0.75 g口服，1次/d；Z 0.5 g 口服，3次/d。调整原因是标准初治化疗失败：强化期痰涂片阴性但在继续期痰涂片转为阳性，胸部CT复查两肺病灶明显进展。抗结核药物治疗同时予以抗炎、呼吸兴奋剂、呼吸机辅助通气、营养支持治疗，双侧胸腔留置微管行闭式引流。因Xpert Mtb/RIF检测显示R耐药，经结核科专家组讨论，认为耐多药肺结核可能大。笔者对原方案进行完全调整，用法：Am 0.4 g肌内注射，1次/d；H 0.5 g 静脉滴注， 1次/d；Mfx 0.4 g静脉滴注，1次/d；PAS、E和Z的用法同前。调整原因：原方案与此后的药敏试验结果存在不一致，且治疗失败。患者2014年5月开始症状逐渐好转，2014年5月9日胸部CT复查：显示双肺弥漫性斑片影，双肺弥漫性肺大泡伴双侧气胸，纵隔、肺门及双侧腋窝淋巴结肿大；较2014年4月29日(图5～8)CT扫描结果气胸有吸收。2014年8月6日住院期间，5月9日痰分枝杆菌快速培养结果是结核分枝杆菌生长；药敏试验报告S、H、R、Ofx耐药，Am、Cm、E敏感，证实为耐多药肺结核。笔者对原方案Am-H-PAS-E-Z-Mfx给予部分调整，改为Am-PAS-E-Z-Mfx-Pto；Pto 0.2 g口服，3次/d，其他药物用法不变。调整原因：药敏试验结果证实为耐多药，制定化学治疗方案6Am-PAS-E-Z-Mfx-Pto/18PAS-E-Z-Mfx-Pto。2014年7月开始痰抗酸杆菌涂片和培养阴转。2014年12月2日复查胸部CT，两肺病灶明显吸收，两侧气胸完全吸收(图9～12)。患者至今治疗18个月，痰分枝杆菌培养已6次报告阴性。

5.小结：该患者为复治耐多药肺结核患者，经快速诊断和积极给予调整耐药结核病化疗方案，取得了好的近期疗效。

注 抗结核药物缩写参见我国《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[6]。

二、案例分析2

1.一般情况：患者，女，51岁。于2014年1月无明显诱因下出现咳嗽、咯痰(黄痰)，无发热、胸闷、气急、胸痛、痰血等不适，未到医院就诊。2014年4月患者咳嗽、咯痰较前明显增多，在上海某医院就诊，胸部CT检查考虑右肺结核可能，后至我院门诊就诊。2014年4月26日至4月28日痰抗酸杆菌涂片阳性3次，4月29日起给予H-R-E-Z抗结核药物治疗，同时建议患者行气管镜检查，患者拒绝做气管镜检查，但坚持规则服药。4月30日痰分枝杆菌培养(6月3日报告)为结核分枝杆菌生长，药敏试验提示S、H、R耐药，E敏感，6月18日痰抗酸杆菌涂片阳性。申请上海市耐多药结核病专家组讨论，意见为：复查痰分枝杆菌培养，气管镜检查。患者8月 7日复查的痰分枝杆菌培养为结核分枝杆菌生长，药敏试验结果提示H、R、E耐药，S敏感。2014年8月 17日胸部CT检查诊断为右肺上叶结核(图13～16)。患者同意行气管镜检查，于2014年8月25日收住院。患者既往体健。

2. 入院时主要体征及检查报告：体质量52 kg。体温36.9 ℃，脉搏80次/min，呼吸频率18次/min，血压120/80 mm Hg。神志清晰，呼吸平稳，浅表淋巴结未及肿大。两肺呼吸运动对称，叩诊为清音，右肺呼吸音略低，左肺呼吸音清，两肺未闻及干湿啰音。心音清，心率80次/min，未闻及杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。神经系统体征阴性。主要实验室检查结果如下，血常规：血红蛋白111 g/L、红细胞3.87×1012/L、白细胞4.35×109/L、中性粒细胞0.573、血小板164×109/L。血红细胞沉降率45 mm/1 h，血结核抗体阴性。血生化检查：r-谷氨酰转移酶20 mmol/L、丙氨酸转氨酶18 mmol/L、天冬氨酸转氨酶21 mmol/L、总胆红素7 μmol/L、直接胆红素3 μmol/L、总蛋白60 g/L、白蛋白29 g/L、尿素2.6 mmol/L、肌酐42 μmol/L、葡萄糖4.6 mmol/L。痰荧光染色抗酸杆菌2次阳性。动脉血气分析：pH 值为7.37、二氧化碳分压36.9 mm Hg、氧分压91 mm Hg、氧饱和度99%。HIV抗体筛选试验阴性。

3. 诊断：继发性肺结核上/(-)，涂阳，进展期，复治，耐多药？

4. 病程与治疗结果：2014年8月27日气管镜检查示声门下至气管、隆突全程肉芽增殖，上覆盖干酪坏死物，右上叶支气管瘢痕狭窄，远端通畅(图17～20)。气管刷检标本检测抗酸杆菌阳性。再次经上海市耐多药结核病专家组讨论，诊断：(1)继发性肺结核上/(-)，涂阳，进展期，复治，耐多药。(2)气管、右支气管结核。治疗方案：6Cm-Pto-E-Z-Lfx/18Pto-E-Z-Lfx，其中E 2次药敏试验结果不一致，患者使用此药4个月余，故考虑E作为可能有效的药物而选用。用法：Cm 0.75 g肌内注射，1次/d；Pto 0.2 g口服，3次/d；E 0.75 g口服，1次/d；Z 0.5 g口服，3次/d；Lfx 0.6 g口服，1次/d；辅以气管镜下冷冻治疗术。患者在治疗过程中因注射部位肌肉疼痛，拒绝注射Cm，改为每周3次肌内注射，共6个月。又出现了严重关节疼痛和视物模糊，先后停用Z和E，加Clr 0.25 g口服，2次/d。患者一直坚持服用Pto、Lfx和Clr。2014年10月痰涂片和培养阴转。2014年11月8日气管镜复查，见干酪坏死物大部分消失，右上叶支气管瘢痕狭窄，远端通畅(图21～23)。2015年2月17日胸部CT复查示右肺病灶较2014年8月27日吸收好转(图24～27)。

图13～16 患者，女，51岁。发病时(2014年8月17日)胸部CT扫描，显示右上肺斑点、结节影

图17～20 为图13～16患者发病时(2014年8月27日)气管镜检查，显示声门下至气管、隆突全程肉芽增殖，上覆盖干酪坏死物

图21～23 为图13～16患者行耐多药化学治疗3个月后气管镜复查(2014年11月8日)，显示干酪坏死物大部分消失

图24～27 为图13～16患者复治治疗6个月后胸部CT复查(2015年2月17日)，显示两肺少许小结节影

5.小结：该患者实际上属于初治耐多药肺结核患者，虽然患者耐受性较差、不良反应较多限制了药物种类和数量的选择，但目前病情处于控制状态；可能与患者为初治，在使用耐多药结核病个体化治疗方案前累积抗结核治疗时间≤6个月有关。

[1] 肖和平,方勇,范琳，等. 耐药结核病化学治疗研究的过去、现状与未来. 中国防痨杂志, 2014,36(8): 634-637.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] 唐神结,刘一典,张占军，等.选择耐多药结核病化疗方案的若干问题.中国防痨杂志，2014，36(7):511-514.

[4] World Health Organization．Definitions and reporting framework for tuberculosis 2013 revision． WH0/HTM/TB/2013.02．Geneva：World Health Organization，2013．

[5] World Health Organization.Companion handbook to the guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva： World Health Organization, 2014.

[6] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015，37(5):421-469.

(本文编辑：王然 薛爱华)

Opinions on the adjustment of chemotherapy for drug-resistant tuberculosis and case analysis

ZHANG Qing, YAN Li-ping, LIU Zhi-bin，XIAO He-ping.

Department of Tuberculosis, Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai 200433, China

ZHANG Qing,Email:zhqi709851@sohu.com

Chemotherapy is one of the main means of controlling drug-resistant tuberculosis spread although it is long duration, expensive and with low cure rate. Based on the clinical case study, this paper introduced how to rationally choose the anti-tuberculosis drugs, and formulate individualized treatment plan and experiences on drug adjustment.

Tuberculosis, multidrug-resistant/drug therapy； Clinical protocols； Individualized medicine

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.11.007

200433 同济大学附属上海市肺科医院结核一科

张青,Email：zhqi709851@sohu.com

2015-07-09)