人参皂苷水解产物DS-1227改善东莨菪碱致小鼠的学习记忆障碍

武宏伟，王克柱，冯 利，卢 聪，徐 攀，廖永红，曲丽娜，李莹辉，刘新民

（1.中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193；

2.中国航天员科研训练中心航天医学基础与应用国家重点实验室，北京 100094）

人参皂苷水解产物DS-1227改善东莨菪碱致小鼠的学习记忆障碍

武宏伟1，王克柱1，冯 利1，卢 聪1，徐 攀1，廖永红1，曲丽娜2，李莹辉2，刘新民

（1.中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所，北京 100193；

2.中国航天员科研训练中心航天医学基础与应用国家重点实验室，北京 100094）

目的研究人参皂苷水解产物DS-1227（Dammarane Sapogenins-1227）对东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍的改善作用，为老年痴呆等疾病的药物研究提供科学数据。方法 将60只ICR小鼠随机分为空白对照组、模型组、阳性对照组、DS-1227低、中、高剂量组共6组，每组10只。连续灌胃给药2周后，检测自主活动，第15天开始除空白对照组腹腔注射生理盐水，其他各组均腹腔注射东莨菪碱（0.75 mg/kg），阳性对照组在注射东莨菪碱5 min后另腹腔注射毒扁豆碱（0.3 mg/kg），给药完成20 min后进行物体认知实验和Morris水迷宫实验检测动物的学习记忆能力。结果 DS-1227对小鼠的自主活动无显著性影响。腹腔注射东莨菪碱后，小鼠的相对辨别指数降低，水迷宫定位航行实验中d1、d2、d3、d4和d5潜伏期均明显延长。DS-1227低、中、高剂量和给予M受体激动剂毒扁豆碱均能不同程度增加东莨菪碱致学习记忆障碍模型小鼠的相对辨别指数，缩短水迷宫定位航行潜伏期。结论 DS-1227有改善东莨菪碱致小鼠学习记忆障碍的作用。

DS-1227；东莨菪碱；学习记忆障碍

随着老龄化社会的到来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病率逐年升高，严重威胁着人类健康，给社会和家庭带来沉重负担。国内外虽投入大量人力物力财力研究防治AD的药物，但目前收效甚微，因此研究防治AD、改善学习记忆的药物十分必要。AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病［1］，早期主要表现为短时记忆损害、空间辨别能力障碍等。研究表明，AD患者认知功能损伤与脑内神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）水平下降密切相关，针对AD患者脑内Ach水平下降这个特异性神经化学变化，研究人员采用给予M胆碱受体阻断剂东莨菪碱（scopolamine，SCOP），使脑内Ach水平显著下降，复制AD动物模型，可稳定诱导动物的学习记忆障碍，该方法操作简便，是筛选防治AD药物的较好动物模型。

人参作为传统中药，是现代药理研究最多和最充分的传统中药之一，长期临床实践证明，人参有确定的益智作用，人参皂苷为人参的主要益智活性成分，人参皂苷对神经系统有多种调节作用，如抗抑郁、改善学习记忆障碍、镇静安神、兴奋中枢等。人参皂苷不易被吸收，并且生物利用度较低［2-3］，然而人参皂苷去糖代谢后形成的苷元或次苷比皂苷本身更容易被机体吸收，而且活性增强，毒性降低［4-10］。因此，本研究采用东莨菪碱模型，通过动物行为学对人参皂苷水解产物DS-1227改善学习记忆的作用进行研究，为研制AD等的防治药物提供科学依据。

1 材料和方法

1.1 实验动物及实验环境

60只SPF级雄性ICR小鼠，5～6周龄，体重（22 ±2）g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号［SCXK（京）2012-0001］。实验在中国医学科学院药用植物研究所进行，饲养于本实验室的屏障环境［SYXK（京）2008-0019］，温度（20～26）℃，12 h照明/12 h黑暗环境（8：00-20：00亮灯），饲养期间给予标准饲料及纯净水。本实验遵循实验动物伦理原则。

1.2 仪器与试剂

小鼠行为学检测仪器包括自主活动实验计算机图像实时检测分析处理系统、物体认知检测装置、小鼠Morris水迷宫计算机自动控制和图像分析处理系统均由中国医学科学院药用植物研究所和中国航天员科研训练中心联合研发。

DS-1227，人参皂苷水解产物：原人参二醇［20（S）-aglycone protopanaxadiol，PPD］9.18％，原人参三醇 ［20（S）-aglycone protopanaxatriol，PPT］20.55％，人参皂苷Rh1（ginsenoside Rh1）18.8％，人参皂苷Rh2（ginsenoside Rh2）10.1％。由加拿大天马药业集团惠赠。东莨菪碱（Sigma公司产品，批号：4A96820）；毒扁豆碱（Sigma公司产品，批号：BCBF8289）

1.3 动物实验

1.3.1 实验动物分组及给药：ICR小鼠适应性饲养3 d后，随机分为6组，每组10只，分组如下：空白对照组、模型组（东莨菪碱，0.75 mg/kg/d）、阳性对照组（毒扁豆碱，0.3 mg/kg）、DS-1227低剂量组（25 mg/kg）、DS-1227中剂量组（50 mg/kg）、DS-1227高剂量组（100 mg/kg）。空白对照组、模型组和阳性对照组灌胃给予蒸馏水，灌胃体积均为0.2 mL/10 g体重，每天1次。行为学实验前连续灌胃给药2周，于第14天检测自主活动，第15天开始给予东莨菪碱造模并进行物体认知实验和水迷宫实验等行为学检测。行为学检测期间，每只动物检测前1 h给药，给药持续至行为学检测完成。

行为学实验当天，小鼠灌胃给药40 min后，除对照组腹腔注射生理盐水外，其余各组均腹腔注射东莨菪碱（0.75 mg/kg）。阳性对照组在腹腔注射东莨菪碱5min后再腹腔注射毒扁豆碱（0.3 mg/kg）。腹腔注射东莨菪碱20 min后进行行为学检测。

1.3.2 自主活动实验：采用王琼等［11］研制的小鼠自主活动实验计算机图像实时检测分析处理系统，将小鼠放入桶内，设定实验参数后开始测试。系统自动记录分析10 min动物的自发活动，如总路程、运动时间、静止时间等。

1.3.3 新物体识别实验：利用宋广青等［12］研制的物体认知检测装置，参照王逸等［13］的实验方法进行实验，实验过程分为3个阶段：适应期、熟悉期和测试期。适应期为3 d，每天将动物依次放入没有任何物体的实验箱内，适应环境10 min。第4天开始熟悉期和测试期。熟悉期实验，将两个完全相同的物体放入实验箱内对称的位置处，此两物体距离侧箱壁、箱后壁的距离均为10 cm。记录小鼠5 min内对两物体的总探索时间（s）。熟悉期后将动物取出放入饲养笼，间隔20 min进入测试期实验。测试期时，将其中一个熟悉期使用的物体换为另一个大小相近但形状和颜色不同的新物体，分别记录小鼠对新物体和已熟悉物体的探索时间（s），用相对辨别指数（relative discrimination index）来评价动物的学习记忆能力。相对辨别指数的计算为（N-F）/（N+ F）×100％，其中 N（new）为新物体探索时间，F（familiar）为熟悉物体探索时间。

1.3.4 物体位置识别实验：实验方法和操作过程与新物体识别实验相似，只是在测试期时将熟悉期过程中的两个完全相同物体中的一个移到另外新的位置，由原来两物体相邻变成相对，其他过程完全相同。

1.3.5 Morris水迷宫实验：小鼠Morris水迷宫由一个不锈钢喷塑圆柱形水池（直径100 cm，高38 cm）和配有数码摄像机的图像实时采集分析系统组成。平台直径6 cm，高14 cm。按东西南北将水池划分为4个象限（NE，SE，SW，NW），象限池壁圆弧中点为动物入水点。向池中注水并用墨汁调黑，水温控制在（25±2）℃。图像采集系统记录动物游泳轨迹，用于后续指标提取和分析。

该实验历时5天，第1～5天：平台固定于NE象限中心，水面下1.5 cm。实验室物品及人员位置固定作为小鼠空间参照物。每天训练2次，随机选取两个不同入水点（SE、SW、NW）将小鼠面向池壁放入水中。检测时间90 s，小鼠在台上停留超过2 s视为寻台成功，每次测试前将小鼠放在台上适应10 s（前适应），测试完毕无论寻台是否成功均将其放在台上适应10 s（后适应）。将小鼠入水到寻台成功所需时间记作潜伏期，寻台失败潜伏期记90 s。记录小鼠在90s内的潜伏期。

1.3.6 统计学方法：采用SPSS 19.0统计软件进行分析，各组间比较采用单因素方差分析。实验结果以均值±标准误（±s）表示，显著性水平设置为0.05。

2 结果

2.1 DS-1227对小鼠自主活动的影响

实验结果表明，与空白对照组比较，DS-1227各给药组的总路程、运动时间、静止时间、中央区运动路程比率、中央区运动时间比率、外周区运动路程比率和外周区运动时间比率等指标均无显著性差异。结果见表1。

表1 DS-1227对小鼠自主活动的影响（n=10，±s）Tab.1 Effect of DS-1227 on locomotor activity in the mice of different groups（n=10，±s）

表1 DS-1227对小鼠自主活动的影响（n=10，±s）Tab.1 Effect of DS-1227 on locomotor activity in the mice of different groups（n=10，±s）

组别Groups剂量Doses（mg/kg）总路程/cm Total distance of movement运动时间/s Total duration of movement静止时间/s Resting time中央区运动路程比率Ratio of movement distance in central area中央区运动时间比率Ratio of movement time in central area外周区运动路程比率Ratio of movement distance in peripheral area外周区运动时间比率Ratio of movement time in peripheral area对照组Control - 4563±236 254.9±16.3 345.2±16.3 63.9±1.0 24.6±1.5 0.77±0.18 0.56±0.15 DS-1227 25 4747±169 267.7±9.7 332.4±9.7 61.5±0.8 24.6±1.1 0.76±0.18 0.58±0.14 DS-1227 50 4489±155 251.1±12.7 349.0±12.7 62.9±1.7 24.1±1.6 0.66±0.21 0.44±0.14 DS-1227 100 4754±274 260.6±17.4 339.5±17.4 63.6±1.1 24.8±1.5 0.81±0.21 0.62±0.17

2.2 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠物体辨别记忆能力的影响

表2实验结果显示，在熟悉期前20 min注射东莨菪碱，与空白对照组比较，模型组探索总时间没有明显差异；与模型组比较，各给药组探索总时间没有明显差异。

图1实验结果表明，与空白对照组比较，模型组小鼠相对辨别指数降低（P＜0.05）；与模型组比较，DS-1227低剂量和中剂量均可增加东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数（P＜0.05），毒扁豆碱也增加东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数，但与模型组相比差异无显著性。

2.3 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠物体位置辨别记忆能力的影响

表2 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠探索总时间的影响（n=10，±s）Tab.2 Effects of DS-1227 on total exploration time of scopolamine-induced learning and memory impairment in the mice（n=10，±s）

表2 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠探索总时间的影响（n=10，±s）Tab.2 Effects of DS-1227 on total exploration time of scopolamine-induced learning and memory impairment in the mice（n=10，±s）

组别Groups 剂量Doses（mg/kg）探索总时间/s Total exploration time空白对照组Control - 55.42±5.74模型组Model 0.75 53.82±5.92阳性对照组Positive control 0.3 48.33±9.31 DS-1227 25 42.78±6.64 DS-1227 50 54.10±6.91 DS-1227 100 60.70±7.77

图1 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠物体辨别记忆能力的影响（n=10，±s）Note.*P＜0.05，compared with the control group.#P＜0.05，compared with the model group.Note：Compared with the control group，*P＜0.05；compared with the model group，#P＜0.05.Fig.1 Effects of DS-1227 on object discrimination recognition ability of the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

图2 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠物体位置辨别记忆能力的影响（n=10，±s）Note.*P＜0.05，Compared with the control group.#P＜0.05，compared with the model group.Fig.2 Effects of DS-1227 on object location recognition ability of the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

图2实验结果表明，与空白对照组比较，模型组小鼠相对辨别指数降低（P＜0.05）；与模型组比较，DS-1227高剂量可增加东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数（P＜0.05），毒扁豆碱也增加东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数，但与模型组相比差异无显著性。

2.4 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠水迷宫定位航行潜伏期的影响

表3实验结果表明，与空白对照组比较，模型组小鼠定位航行Day1、Day2、Day3、Day4和Day5潜伏期均明显延长（P＜0.01）；与模型组比较，DS-1227低剂量组Day4和Day5定位航行潜伏期均缩短（P＜0.05），DS-1227中剂量组Day4定位航行潜伏期缩短（P＜0.05），毒扁豆碱在Day1、Day2、Day3和Day5也缩短东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠定位航行潜伏期（P＜0.05）。

3 讨论

乙酰胆碱广泛分布在脑内，是参与学习记忆的重要神经递质，中枢胆碱能系统可调节多种学习记忆能力［14］。研究表明，老年痴呆患者脑内Ach合成分泌减少，其合成酶活性下降，且与痴呆严重程度密切相关［15-17］。SCOP为M受体阻断剂，可以拮抗Ach与M受体的结合，阻断大脑信息的传递，干扰短期记忆能力，引起记忆获得障碍［18-19］。因此，在痴呆药物的筛选和评价中得到了广泛应用。本课题组前期研究发现，ICR小鼠腹腔注射 SCOP 0.375、0.75和1.5 mg/kg均能显著增加ICR小鼠水迷宫定位航行潜伏期，诱导小鼠空间学习记忆能力障碍，而在物体位置识别实验中，只有0.75和1.5 mg/kg两个剂量显著降低了ICR小鼠的辨别指数，导致小鼠短时空间记忆能力障碍。因此，本实验研究采用ICR小鼠腹腔注射SCOP 0.75 mg/kg复制小鼠学习记忆障碍模型。

自主活动实验用于观察动物一定时间内在特定陌生环境中的自主活动行为。动物由于对陌生环境的恐惧，主要在周边区域活动，在中央区域活动较少，表现出焦虑行为。同时，动物对陌生环境的好奇，又产生在中央区域活动的动机，显示其探究特性。本研究结果显示，与空白对照组比较，DS-1227各给药组的运动总路程、运动时间、静止时间、中央区运动路程比率、中央区运动时间比率、外周区运动路程比率和外周区运动时间比率等指标均无显著性差异，说明DS-1227对小鼠自主活动并没有影响。

新物体识别试验显示，DS-1227给药组能改善对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠的相对辨别指数。新物体识别实验是一种应用较为广泛的认知行为学检测方法，用于检测啮齿类动物非空间、短期对物体的辨别记忆能力。本研究结果显示，与对照组比较，模型组探索总时间没有明显差异，说明东莨菪碱对ICR小鼠的运动能力没有影响。与空白对照组比较，东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数降低（P＜0.05）；与模型组比较，DS-1227低剂量和中剂量均可增加东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数（P＜0.05），毒扁豆碱也增加东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数，但无显著性差异。

表3 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠定位航行潜伏期的影响（n=10，±s）Tab.3 Effects of DS-1227 on the latency of water maze（place navigation）test in the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

表3 DS-1227对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠定位航行潜伏期的影响（n=10，±s）Tab.3 Effects of DS-1227 on the latency of water maze（place navigation）test in the mice with scopolamine-induced learning and memory impairment（n=10，±s）

注：与对照组比较，＊＊P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。Note.＊＊P＜0.01，Compared with the control group.##P＜0.01，Compared with the model group.

组别Groups剂量Doses（mg/kg）时间（Days）Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5空白对照组Control - 68.54±5.99 56.42±7.12 42.81±5.71 42.02±6.80 43.47±7.18模型组Model 0.75 89.58±0.02＊＊ 82.67±4.38＊＊ 71.22±6.40＊＊ 70.44±7.91＊＊ 77.40±4.98＊＊阳性对照组Positive control 0.3 75.37±6.92# 48.44±8.20## 50.22±9.04# 65.35±10.06 53.46±3.69# DS-1227 25 81.33±4.57 73.20±8.21 75.25±5.85 44.19±9.60# 49.65±9.61## DS-1227 50 83.36±3.46 77.70±5.36 70.76±8.25 47.86±8.01# 59.22±3.34 DS-1227 100 79.40±6.49 77.78±7.92 71.70±6.80 61.52±6.78 48.85±11.62

物体位置识别实验显示，高剂量DS-1227可增加东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数。物体位置识别实验是在新物体识别实验的基础上建立的一种方法，主要用于检测啮齿类动物对物体位置的辨别记忆能力。本研究结果显示，与空白对照组比较，模型组小鼠相对辨别指数降低（P＜0.05）；与模型组比较，DS-1227高剂量可增加东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数（P＜0.05），毒扁豆碱也增加东莨菪碱所致学习记忆障碍小鼠相对辨别指数，但无显著性差异。

Morris水迷宫试验结果表明，DS-1227低、中剂量可使东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠定位航行潜伏期显著性缩短。Morris水迷宫主要用于检测东莨菪碱对小鼠海马依赖性空间学习记忆能力的影响。结果显示东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠定位航行Day1、Day2、Day3、Day4和Day5潜伏期与空白对照组比较均明显增加（P＜0.01）；与模型组比较，DS-1227低剂量组和DS-1227中剂量组的定位航行潜伏期显著性缩短（P＜0.05，P＜0.05），毒扁豆碱在Day1、Day2、Day3和Day5也缩短东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠定位航行潜伏期（P＜0.05）。

以上结果表明，DS-1227口服给药可以改善东莨菪碱致小鼠的学习记忆障碍，是开发防治AD的有希望的药物。

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Improving effect of the ginsenoside hydrolysis product DS-1227 on scopolamine-induced learning and memory impairment in mice

WU Hong-wei1，WANG Ke-zhu1，FENG Li1，LU Cong1，XU Pan1，LIAO Yong-hong1，QU Li-na2，LI Ying-hui2，LIU Xin-min1
（1.Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100193，China；2.China Astronaut Research and Training Center，State Key Lab of Space Medicine Fundamentals and Application，Beijing 100094）

Objective The aim of this experiment was to study the improving effects of a ginsenoside hydrolysis product DS-1227 on scopolamine-induced learning and memory impairment in mice.Methods Sixty healthy 5-6-week old male ICR mice（body weight 22±2 g）were randomly divided into control group，model group，three DS-1227 groups（25mg/kg，50 mg/kg，100 mg/kg），and positive control group（0.3 mg/kg）.Fourteen days after oral administration of DS-1227，an open-field test was conduct to determine the mouse locomotor activity.Fifteen days after oral administration of DS-1227，all experimental animals were intraperitoneally administered scopolamine（0.75 mg/kg）and the mice of control group

the same volume of saline.In addition to scopolamine，the mice of positive control group received intraperitoneal injection of physostigmine in a dose of 0.3 mg/kg.Twenty minutes after completion of all the drug administration，object recognition test and Morris water maze test were conducted to evaluate the learning and memory abilities of the mice.Results DS-1227 had no significant effect on locomotor activity of the mice.Scopolamine obviously decreased the discrimination indexes in object recognition test，and prolonged the escape latency of water maze place navigation test.While 25 mg/kg，50 mg/kg，100 mg/kg of DS-1227 increased the discrimination indexes and decreased the escape latency of place navigation in the mice.Conclusion DS-1227 can improve the learning and memory impairment induced by scopolamine in mice.

Ginsenoside hydrolysis product DS-1227；Scopolamine；Learning and memory impairment；Mice

R33

A

1671-7856（2015）04-0027-06

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.004.006

重大新药创制（编号：2012ZX09J12110-04C）；国际科技合作专项（编号：2011DFA32730）；全军医学科技“十二五”科研项目（编号：BWS11J052）。

武宏伟（1979-），女，研究方向：中药药理。E-mail：wuhongwei-2004@163.com。

刘新民（1962-），男，研究方向：神经药理，E-mail：liuxinmin@hotmail.com。

2014-12-29