吸入性皮质类固醇联合茶碱对支气管哮喘疗效观察

余 红，姚红梅，叶贤伟，张 程，徐艳菊，林洁如，官志忠，张湘燕＊＊

(1.贵州医科大学附属人民医院 呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳 550002;2.贵州省人民医院 呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳 550002;3.贵州省呼吸疾病研究所，贵州 贵阳 550002;4.贵州医科大学，贵州 贵阳 550004)

支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，在全球导致死亡和残疾的病例中占很大比例［1－2］。抗炎药物和长效支气管扩张剂联合用药虽然在改善支气管哮喘患者肺部功能、防止疾病发展、降低死亡率和改善生活质量方面确实有效，但是这些治疗药物比较昂贵，很多患者都负担不起，尤其是在我国西部低收入地区更是如此。吸入皮质类固醇和口服茶碱治疗支气管哮喘的费用要低得多，而且以低剂量联合用药时，它们可以发挥抗炎及改善患者肺功能的作用［3］。本研究观察吸入皮质类固醇(inhaled corticosteroid，ICS)联合口服茶碱的疗效，期望为众多低收入支气管哮喘患者提供一种负担得起的治疗选项。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2012 年9 月～2014 年8 月呼吸科门诊收治的中度哮喘未控制患者88 例(其中38 例为某少数民族聚居地区居民患者)，男44 例，女44 例，年龄18～63 岁，平均(38.8±4.2)岁。纳入标准:符合支气管哮喘的诊断标准［4］，年龄＞18 岁，近期未接受过糖皮质激素治疗，无激素和(或)茶碱禁忌症。排除标准:1 月内有呼吸道感染史，近期使用抗组胺药、缓释茶碱、β2受体激动剂及抗白三烯药物，合并心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病，妊娠，肺结核，未按规定用药者，不能完成ACT 表者。按随机数字法将88 例患者分为试验组和对照组，每组44 例，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

试验组吸入布地奈德粉吸入剂(英国阿斯利康公司，200 μg/次，2 次/d)，同时口服缓释型茶碱(茶碱缓释片，北京紫竹药业，0.1/次，2 次/d);对照组仅吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂(英国阿斯利康公司，4.5 g/次，2 次/d)，疗程24 周。两组均按需使用沙丁胺醇气雾剂(葛兰素史克)缓解症状。

1.3 观察指标

收集患者基线及治疗后24 周数据。记录两组患者急性发作次数、第1 秒用力呼气容量(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)占预计值百分比及哮喘控制测试(asthma control test，ACT)评分。观察治疗过程中不良反应发生情况，肺功能由经过统一培训的工作人员完成。ACT 采取医师与患者面对面的问卷形式完成。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 16.0 统计软件对进行分析，计量资料以表示，两两比较采用t 检验，计数资料以率(%)表示，两两比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料

入组88 例患者，试验组脱落4 例，对照组脱落1 例(失访4 例，病情加重1 例)，83 例完成试验。两组性别、平均年龄、平均病程比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表1。两组基线FEV1%预计值比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，见表2。

表1 两组一般情况比较Tab.1 Comparison of the basic condition between the two groups

2.2 哮喘发作次数及ACT 评分

两组治疗后哮喘发作次数、ACT 评分与治疗前比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)，但两组治疗后比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

2.3 FEV1%预计值

与治疗前比较，两组治疗24 周后FEV1%预计值均升高，差异有统计学意义(P ＜0.05);两组治疗24 周后的FEV1%预计值比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

2.4 不良反应发生率

两组中度哮喘患者均未见严重不良反应，也没有患者因不能耐受而退出。试验组和对照组发生中轻度不良反应分别为12 例(30.00%)和7 例(16.28%)，试验组不良反应发生率高于对照组，但差异无统计学意义(P ＞0.05)。试验组常见的不良反应为恶心、心悸;对照组常见的不良反应为咽部不适、心悸。

表2 两组哮喘发作次数、ACT 评分和FEV1%预计值比较Tab.2 Comparison of asthma attack number，ACT scores and FEV1%predicted value between the two groups

表2 两组哮喘发作次数、ACT 评分和FEV1%预计值比较Tab.2 Comparison of asthma attack number，ACT scores and FEV1%predicted value between the two groups

(1)与同组治疗前比较，P ＜0.05;

项目 治疗前对照组治疗后 治疗前试验组治疗后哮喘发作次数(n) 4.15±0.68 2.09±0.39(1) 4.22±0.74 2.20±0.47(1)ACT 评分(分) 14.08±2.2 21.04±2.58(1) 14.67±1.78 20.96±2.03(1)FEV1%预计值(%) 64%±7% 78%±4%(1) 63%±8% 76%±6%(1)

3 讨论

哮喘为一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征［5］。抗炎治疗是药物治疗的主要核心［6］。根据支气管哮喘治疗指南［5］建议在治疗有症状的轻到中度支气管哮喘时应尽早和持续吸入皮质类固醇作为抗炎治疗的基础，而对哮喘不能满意控制的患者，应尽早考虑采用ICS/LABA 联合治疗，同时按需使用短效支气管扩张剂(β 受体激动剂和毒蕈碱拮抗剂)单独用药或联合用药［7］。茶碱因为以扩张支气管剂量使用时会产生副作用，所以仅被当做二线药物使用。

ICS/LABA 联合疗法所用药物及噻托溴铵都很昂贵，给低收入患者带来了很大的经济负担。在中国采用中剂量沙美特罗替卡松(舒利迭)治疗哮喘的患者每年费用为3 360 元，采用高剂量舒利迭治疗的每年费用为5 076 元，而采用噻托溴铵进行治疗患者每年的费用则为6 132 元(根据市售药品价格测算)。同时，在哮喘治疗方面与治疗费用相关的不遵循用药指导的比例高达30%［8］。因此急切需要一种有效的低费用治疗方案替代上述疗法，中华医学会和中国医师协会的哮喘指南［4，9］中推荐对经济情况差的哮喘患者选择吸入/口服糖皮质类固醇+口服氨茶碱的治疗方案，但是指南也指出这些方案的有效性及安全性均有待进一步临床验证。

茶碱类药物是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，扩张支气管的主要作用机制是通过抑制磷酸二酯酶，提高气道平滑肌内环磷酸腺苷的浓度以舒张支气管平滑肌，但茶碱类药物对消化系统及循环系统的不良反应限制了其在临床中的应用。有研究发现，小剂量茶碱具有抗炎及改善症状及肺功能的作用［10］，且小剂量茶碱联合ICS 还具有协同抗炎作用［3］。

本研究中，小剂量茶碱联合低剂量ICS 治疗哮喘24 周后，两组的哮喘发作次数、ACT 评分及FEV1%预计值没有明显差异，显示小剂量茶碱联合ICS 治疗支气管哮喘在减少急性加重、控制症状及改善肺功能方面与ICS/LABA 效果相似。同时，两组总体的不良反应发生率没有明显的差异，试验组较多出现消化道反应，但均轻微，患者可以耐受，这可能与采用了低剂量茶碱有关。本研究值得一提的是试验组的治疗费用仅为对照组1/2 ～1/3，这大大减轻了患者的经济负担，将会增加患者长期治疗的依从性。比较药物的可及性，口服茶碱和ICS 较之ICS/LABA 在医疗条件不发达的农村也更容易获得。本研究的研究对象部分来源于中国西部贵州的某少数民族聚居地区，当地经济落后，居民对疾病的认知程度低，对慢性疾病长期治疗的依从性差，因病致穷及因病致残并非鲜见。因此，认为口服茶碱联合ICS 的治疗方案不失为低收入支气管哮喘患者长期治疗的可选择方案，有望作为经济落后地区支气管哮喘规范治疗的适宜技术加以推广。

［1］Asthma Society of Canada.Asthma facts and statistics;2012［R/OL］.http://www.asthma.ca/corp/newsroom/pdf/asthmastats.Pdf，2014.

［2］To T，Stanojevic S，Moores G，et al.Global asthma prevalence in adults:findings from the cross－sectional world health survey［J］.BMC Public Health，2012(12):204.

［3］Spears M，Donnelly I，Jolly L，et al.Effect of low－dose theophylline plus beclometasone on lung function in smokers with asthma:a pilot study［J］.Eur Respir J，2009(33):1010－1017.

［4］中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2008(31):177－185.

［5］Global strategy for Asthma management and prevetion 2014.(revision).www.ginasthma.org.2014，6 May.

［6］Rottier BL，Duiverman EJ.Anti－inflammatory drug therapy in asthma［J］.Paediatr Respir Rev，2009(4):214－219.

［7］Bateman ED，Boushey HA，Bousquet J，et al.Can guideline－defined asthma control be achieved?The gaining optimal asthma control study［J］.Am J Respir Crit Care Med.2004(170):836－844.

［8］Dima AL，Hernandez G，Cunillera O，et al.Asthma inhaler adherence determinants in adults:systematic review of observational data［J］.Eur Respir J，2015(4):994－1018.

［9］Asthma Workgroup，Chinese Thoracic Society，Chinese Societ of General Practitioners.Chinese guideline for the prevention and management of bronchial asthma(Primary Health Care Version)［J］.J Thorac Dis，2013(5):667－677.

［10］Yang J，Tu HY，Li QQ.Effect of theophylline on airway inflammation in asthma［J］.Acta Pharmacol Sin，2001(5):475－480.