传统观念的转变：极化的小胶质细胞/巨噬细胞在中枢神经系统修复中的双重作用

杨俭，冉媛媛，张妍，杜会山，刘宗建，吉训明，胡晓明

（首都医科大学附属北京潞河医院中美神经科学研究所，北京 101100）

前言

许多年来，人们普遍认为发育成熟的中枢神经系统以一种保守的状态存在，神经可塑性及再生能力十分有限。然而最近，不断有研究报导冲击着这种观点，因为人们发现成年的大脑在疾病或损伤状态下，可发生一些自主的修复过程，包括神经发生，轴突延长，突触发生，血管再生，少突胶质细胞再生以及髓鞘再生等[1]。近年来越来越多的研究显示脑内主要的免疫细胞——小胶质细胞和外周固有的免疫巨噬细胞在神经再生中发挥着重要作用。小胶质细胞和巨噬细胞的表型具有高度可塑性，其表型的改变及活化状态可在大脑中发挥着神经保护和神经毒性的双相作用。它们既可以发挥清理细胞碎片，释放营养因子的神经保护作用，也可以释放炎症因子对中枢神经系统的修复起到抑制作用[2,3]。尽管这些自发的修复反应不能导致彻底的神经修复，但是强化这种自发的再生作用及神经网络的恢复可能成为中枢神经系统疾病的治疗的新思路。

小胶质细胞和巨噬细胞在中枢神经系统修复中发挥着双重作用。一方面，活化的小胶质细胞和巨噬细胞通过清除细胞碎片，消除局部炎症以及释放营养因子从而促进大脑修复；另一方面，这些细胞又会阻碍中枢神经系统的修复以及加重受损组织的损伤程度。这看似矛盾的功能，反映了不同的微环境下可诱导产生不同的小胶质细胞和巨噬细胞的表型，从而发挥不同的作用。在一些急性的神经系统损伤中，如脑卒中[4]、脑外伤（TBI）[5]和脊髓损伤中（SCI）[6]，激活的小胶质细胞存在M1和M2两种形态、功能显著不同的极化类型（图1）。其中M1被认为是经典激活的小胶质细胞，可释放损伤性的炎症因子；而M2则被认为是选择性激活的小胶质细胞，可清除细胞碎片以及释放大量保护性的营养因子。以上这两种细胞表型是一个连续的活化状态谱的两极。实际体内的小胶质细胞和巨噬细胞的表型更为复杂，同时存在着不同亚型，如M2a、M2b、M2c及Mox等，它们有各自的生理特征和不同的生物学功能。然而，这些细化的细胞亚型在中枢神经系统损伤中的功能尚未明确[7]。目前，M1和M2这一简化的分类的概念在中枢神经系统损伤的机理研究以及治疗策略的探讨上依然具有一定应用价值。尤其需要指出的是，越来越多的研究证实M2型细胞可促进神经再生、轴突重塑、血管再生、少突胶质细胞再生和髓鞘再生等修复进程。

图1小胶质细胞和巨噬细胞表型的极化和控制表型转换的内源性分子开关Fig. 1 Phenotypic polarization of microglia and macrophages and the switching factors.

1 表型动力学

在中枢神经系统受到损伤后，小胶质细胞和巨噬细胞最先做出应答，它们可在1小时内开始动员并不断聚积长达1月余[8,9]。这些细胞的表型和功能并非静态存在，而是处于动态变化中。在中枢神经系统损伤中小胶质和巨噬细胞由M2向M1型的转换，这与非中枢神经系统有着显著的区别。非中枢神经系统组织中，细胞转换方式通常是由促炎的M1型向抗炎的M2型转换。虽然具体原因尚未明确，但是小胶质细胞和巨噬细胞的固有差异可能是原因之一。此外，血脑屏障以及胶质瘢痕的形成，对新生的M2型小胶质细胞和巨噬细胞在损伤区域聚集的限制作用也可导致这种差异的发生。随着M2型小胶质细胞和巨噬细胞在中枢神经系统修复中的积极作用被证明，人们认识到，在损伤后期的M2到M1的表型转换，可能会造成不利于神经系统修复的微环境。

在中枢神经系统损伤中，小胶质细胞和巨噬细胞表型的极化作用可能受到时间因素之外诸多因素的调控。例如，在缺血带的中心区和边缘区小胶质细胞和巨噬细胞的极化表现出差异，提示损伤的严重程度可影响极化作用[10]。此外，在白质和灰质中均存在伴随损伤或衰老而发生的小胶质细胞和巨噬细胞由M2到M1表型的转换，但是有研究证明，在白质区这种转换发生最为频繁[11]。

衰老是另一个影响小胶质细胞和巨噬细胞表型的关键因素。传统观点认为，小胶质细胞和巨噬细胞在老年个体中更倾向于M1表型。然而，在2013年，研究发现一些处于衰老期的小胶质细胞主要表现为M2表型，在神经通路损伤时可发挥一定保护作用。这些发现使得传统观点开始受到挑战[12]。

小胶质细胞被称作是脑中固有的巨噬细胞，与外周的巨噬细胞有很多类似功能。然而极化的小胶质细胞的蛋白谱表达、吞噬能力和损伤中的应答均表现出与外周巨噬细胞的不同。体外研究中发现，M2型小胶质细胞相比于M2型巨噬细胞具有更好的神经保护作用[13]。由于目前缺乏区分小胶质细胞和巨噬细胞的特异性标志物，在体实验中验证以上研究发现仍存在较大的难度。目前，构建小鼠骨髓嵌合体可以令大脑内存在野生型小胶质细胞，而外周的巨噬细胞可表达带有绿色荧光的蛋白。这是现阶段唯一可用来解决这一问题的模型。此类动物实验已经证实，小胶质细胞和骨髓来源的巨噬细胞共同参与表型的改变，但是在中枢神经系统的修复中可能发挥不同作用[3]。

2 小胶质和巨噬细胞在脑修复中的功能

2.1 神经再生

小胶质细胞和巨噬细胞在脑损伤后神经再生中发挥积极和消极的双重作用。举例来说，M1型活化的小胶质细胞对神经再生具有不利作用。这些促炎细胞分泌的破坏性因子阻止神经再生，同时可使大脑损伤后长期的神经功能缺陷发生恶化[14]。相反，M2型活化的小胶质细胞对神经再生具有促进作用。脑损伤后，小胶质细胞和巨噬细胞可产生特异性的营养因子促进神经前体细胞增殖，加速成神经细胞迁移以及促进新生神经元的成熟[15]。虽然体外实验中已证实M1和M2表型的小胶质细胞和巨噬细胞在神经再生中发挥不同作用。但是在体实验中，这种促神经修复或抑制神经修复的不同细胞表型仍然难以区分。事实上，不同表型的细胞可能存在一些功能上的重叠。研究显示，脑卒中后延迟给予长时程的米诺环素会产生选择性的抑制M1型小胶质细胞，促进神经再生及功能性修复。相反，脑卒中后即刻给予米诺环素，通过其对小胶质细胞的持续抑制作用，抑制神经再生[16]。这些看似矛盾的结果显示，M1型小胶质细胞同样存在一些神经保护作用。

2.2 轴突再生

成年的中枢神经系统损伤后可发生一定程度的轴突再生。研究发现M1型活化的小胶质细胞和巨噬细胞可阻止轴突再生。例如，体外实验中观察到，由脂多糖或干扰素-g（IFN-g）激活的M1型细胞可抑制神经突的生长，同时在营养缺失的情况下诱导轴突发生退化[17]。而M2型巨噬细胞对于轴突的再生是十分重要的。在体实验发现，巨噬细胞的浸润与轴突枯死密切相关[17]。尽管小胶质细胞或巨噬细胞过早的活化或浸润对受损轴突是不利的，但是这些细胞中的一些特定亚群，可通过分泌白介素-10（IL-10）及癌钙调蛋白等促进SCI后轴突再生及修复[18]。在轴突再生的模型中，巨噬细胞发挥着主要的作用而小胶质细胞作用极小甚至毫无作用。这些研究证明小胶质细胞和巨噬细胞在中枢神经系统损伤的修复中占有不用地位。

2.3 白质结构

极化的小胶质细胞和巨噬细胞在少突胶质细胞更新及白质恢复中具有不同作用。多发性硬化症模型中，在骨髓再生的开始阶段，趋向于M1型向M2型小胶质细胞转化。对M1或M2型细胞的选择性丢失研究中，发现M2型细胞对少突状细胞的重生起到促进作用，而M1型细胞对其具有损伤作用[3]。

胼胝体是脑内最大的白质结构，TBI损伤后期，在胼胝体可见小胶质细胞和巨噬细胞由M2型向M1型的转换。现已明确的是，在损伤大脑中，M1型细胞数量与白质损伤程度密切相关[5]。一些体外的研究显示，极化的小胶质细胞和巨噬细胞对少突胶质细胞具有多重作用。首先，不同表型的小胶质细胞和巨噬细胞可影响少突胶质细胞的存活。在氧糖剥夺模型中，M1型细胞可加剧少突胶质细胞的死亡。其次，在少突胶质细胞前体细胞繁殖中，M1和M2型小胶质细胞被认为具有相反的作用。M1型小胶质细胞可以抑制少突胶质细胞前体细胞繁殖，而M2型小胶质细胞可释放胰岛素样的生长因子I（IGF-I）从而对少突胶质细胞前体细胞繁殖具有维持作用[19]。此外，M2型细胞可促进少突状前体细胞向成熟分化。以上这些发现大大反映出，在中枢神经系统损伤后，小胶质细胞和巨噬细胞的极化有助于少突状细胞及白质结构的修复。

2.4 血管再生及修复

巨噬细胞在血管损伤中促进血管生成的功能已经得到很好阐释。M2型巨噬细胞可产生生长因子，例如血管内皮生长因子[19]及IL-8[20]。无论在血脑屏障修复还是血管再生中，小胶质细胞的活化状态可调控脑内皮细胞再生，但是小胶质和巨噬细胞表型的特异性功能还没有完全阐明。有趣的是，M1型细胞分泌的细胞因子——TNF和M2状态下的细胞因子——转化生长因子β（TGF-β），在内皮细胞增殖中均存在明显的作用。因此，很有可能的是，小胶质细胞的极化状态在血管再生和血脑屏障修复中是一个关键调控者。

3 表型的调控

在不同的微环境中，已经发生极化的M1或M2型细胞可逆转它们的表型与功能。不断有研究证实，M1和M2型小胶质细胞和巨噬细胞在中枢神经系统修复中，可识别胞外信号以及分子开关，使其表型发生转变[21]。对这种改变的控制可能成为一种全新的治疗措施。

3.1 胞外信号

表型的转换可受到来自受损组织的分子信号影响。举例来说，细胞外硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG）在SCI后发生上调，从而促进巨噬细胞M2极化。在SCI后，通过木糖苷抑制CSPG可迅速使巨噬细胞的极化趋向于M1表型，加重组织损伤[22]。此外，从缺血的神经元中收集的条件培养基可以促进小胶质细胞向M1表型极化[4]，这显示损伤的神经元释放的可溶性因子或者一些特异性成分可促使M2向M1表型转变。再者，外周浸润的免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，可与小胶质细胞和巨噬细胞相互作用，协同M1或M2表型的分化[23]。一般来说，培养的辅助性T细胞-1（T-helper cells-1）可产生大量IFN-g、TFN和IL-2，从而诱导M1型极化。相反，培养的T-helper-2细胞及调节性T细胞，均可分泌IL-4，从而诱导M2极化[24]。T细胞可进入到受损组织中，这样在中枢神经系统损伤后，不同的T细胞介导的细胞因子在小胶质细胞和巨噬细胞的极化中可发挥一定作用。然而，这种对细胞外信号的识别而导致表型的转变的作用机制仍不清楚。

3.2 胞内分子开关

对巨噬细胞突破性研究显示，一些转录调控因子可作为M1或M2表型转化的开关（图1）。信号转导及转录激活因子家族（STAT）在细胞因子及免疫调控中具有重要作用。一般来说，STAT可被酪氨酸激酶（JAKs）激活，被细胞因子信号传送阻断蛋白（SOCS）抑制。STAT家族中许多成分，包括STAT1、STAT3和STAT6均可参与小胶质细胞和巨噬细胞的表型转换。例如，STAT1在IFN-g 暴露后促进M1型极化[25]，而在IL-3和IL-4刺激下，STAT6促进M2型极化[26]。STAT3的功能具有多样性，既可参与IL-10促进的M2型极化，也可参与IL-6促进的M1型极化[27]。除了这些细胞因子外，其他因子如血红素加氧酶1和高密度脂蛋白（HDL），可通过SOCS-JAKSTAT通路影响巨噬细胞表型的改变。

核激素受体过氧化物酶激活受体g（PPARg）是另一种转录因子，很早便被发现在调控小胶质细胞和巨噬细胞表型中发挥重要作用。PPARg 在巨噬细胞中调控单核细胞分化使其向M2型极化，具有抗炎作用。PPARg 激动剂——罗格列酮以及吡格列酮在中枢神经系统疾病的动物模型中被发现可作为M2型开关调控物。一些研究指出了在表型调控中同时存在一些其他转录因子[28]。例如，干扰素调控因子（IRF）的一些亚型在巨噬细胞极化中具有显著作用。IRF-4在控制M2型极化中被视为关键转录因子，然而，IRF-5和IRF-8可促进M1型极化[29]。这些因子及信号通路的研究可能成为中枢神经系统修复的治疗靶点。

在过去的5年中，其他研究显示microRNAs（miRNAs）在小胶质和巨噬细胞的极中同样具有一定作用。M1和M2表型具有不同的miRNA谱[30]。例如，miRNA-155的表达可通过抑制促M2型极化基因从而促进M1型极化[31]，与之相反，miRNA-124可促进M2型极化[32]。飞速发展的miRNA领域相关研究显示，大量miRNAs在调控小胶质细胞和巨噬细胞表型转换中具有一定作用。然而，仍需大量实验证实这些分子在表型开关中的特异性功能。

4 治疗前景与存在的问题

对小胶质细胞和巨噬细胞表型的研究使我们对中枢神经系统的重建有了新的认识。由于M2表型有助于促进神经再生，在体移植M2型活化的小胶质细胞，可能成为中枢神经系统损伤后的再生策略。然而，一项动物实验表明在大脑中动脉闭塞后，注射M2表型的巨噬细胞没能在2周后促进脑卒中的恢复[33]。尽管这个实验由于缺少剂量反应曲线以及长期行为学数据而不能得出结论性的判断，它至少反映在M2型小胶质细胞和巨噬细胞的治疗应用中还存在很多问题。此外，我们要考虑到小胶质细胞和巨噬细胞都是十分敏感的，制备过程中可能会发生意想不到的变化，会导致有活性的M2型细胞的死亡与丢失。

在对小胶质细胞和巨噬细胞在神经再生的研究中，细胞外信号以及细胞内分子开关作用为中枢神经系统损伤的修复提供了两种可能的方法。

首先，打开向M2型转化的分子开关或关闭向M1型转化的分子开关可能成为一种促进中枢神经系统损伤修复的方法。例如，纳米微粒介导的shRNA可以在巨噬细胞中抑制IRF-5，从而抑制M1型的转化[34]。纳米材料可以透过受损的血脑屏障进入中枢神经系统受损组织而发挥修复作用。此外，加入表型相关的miRNAs的激动剂或抑制剂同样可作为治疗手段。例如，阳离子脂质体可把miRNAs带入巨噬细胞。当然其在中枢神经系统损伤中的应用依赖于这种脂质体是否可以透过血脑屏障。

促进表型转化的另一方法是加入M2激活因子。例如，IL-4是降低急性脑缺血损伤的一种有效分子[35]。由于IL-4具有诱导M2表型极化的作用，它在中枢神经系统损伤后长期神经功能恢复中的作用有必要深入探讨。此外，IL-10也可作为小胶质细胞和巨噬细胞向M2型极化以及阻止M2向M1表型转变的分子。

表型转化的临床应用还面临着许多问题。首先，我们对于这些细胞表型动态的转换过程及结果不是完全清楚，而这些转变往往决定了它们的治疗作用。不同表型的细胞的作用不是简单的“全或无”的现象，而是随着时间与剂量发生变化的。例如，CSPGs在受损组织中既具有保护作用，同时具有损坏作用，在急性SCI中，CSPGs可诱导M1向M2的转换，但是，CSPGs同时也是阻止轴突再生的主要成分。同样，M1型小胶质细胞同样存在有益的功能。它们在急性脑损伤中可清除细胞碎片从而减轻继发损伤。此外，一些在中枢神经系统修复因子，如MMP-9，不仅由M2型细胞释放，同样也可由M1型小胶质细胞和巨噬细胞释放[36]。从这个意义上讲，促进炎症以及抑制炎症的细胞在实际的组织修复中可能都是重要的，细胞转换治疗必须选择适当的治疗时机及治疗时程。

最后，我们必须承认大多数我们在小胶质细胞和巨噬细胞极化上的理解是源于脊椎动物的研究。不幸的是，脊椎动物的免疫细胞与人类存在很多不同。尽管一些体外研究显示，人类的小胶质和巨噬细胞的极化可能与脊椎动物细胞较为类似，但是是否所有脊椎动物细胞的研究在人类同样适用仍然是重要的问题。

展望

随着人们对小胶质细胞和巨噬细胞极化和表型转变的研究的深入，取得一定成果的同时自然会呈现出目前解决不了的问题。针对目前在体实验进展缓慢，证据较少等问题，影像技术的发展为活体动物实验研究中提供新的且有力的技术支持，可以更好地研究小胶质细胞和巨噬细胞的作用。在体实验中对鉴别指标的不断探索，同样可为极化的小胶质细胞和巨噬细胞在中枢神经系统修复中的作用提供新的视野。最后，探讨如何在恰当的时间对细胞表型的转换加以控制与调整都会为细胞治疗在临床上的应用提供可能。我们有理由相信，随着科学的飞速发展，调节小胶质细胞和巨噬细胞表型转变将成为中枢神经系统疾病的研究热点，也会为脑卒中等中枢神经系统疾病带来有效的治疗措施。

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