脂联素抗消化系统肿瘤的研究进展

郭晓红，张军林，吴明煜

(1.武汉生物工程学院 生命科学与技术学院 细胞工程教研室， 湖北 武汉 430415；2.湖北大学 生命科学学院 基础生物学教研室， 湖北 武汉 430062)



脂联素抗消化系统肿瘤的研究进展

郭晓红1，张军林1，吴明煜2*

(1.武汉生物工程学院 生命科学与技术学院 细胞工程教研室， 湖北 武汉 430415；2.湖北大学 生命科学学院 基础生物学教研室， 湖北 武汉 430062)

脂联素是主要由白色脂肪组织合成和分泌的脂肪细胞因子。大量临床试验和基础研究表明，脂联素不但在糖脂代谢过程中起着重要的调节作用，而且也与肥胖相关的生殖、消化和内分泌系统恶性肿瘤的发生发展密切相关，具有重要的抗肿瘤效应。

脂联素；消化系统；肿瘤

脂联素(adiponectin)是1995年发现的一种脂肪因子，与别的细胞因子不同，它是目前发现的惟一一个随着脂肪组织体积变大而在血循环中浓度反而降低的脂肪因子，具有增加脂肪酸氧化、增加葡萄糖摄取量、增强胰岛素敏感性等作用。肥胖个体机体内环境的失衡和胰岛素抵抗等所呈现的代谢异常和细胞因子水平的改变构筑了一种有利于肿瘤发生和发展的环境。大量临床试验和基础研究表明，脂联素与肥胖相关的生殖、消化和内分泌系统恶性肿瘤的发生发展密切相关，具有重要的抗肿瘤效应，在一定程度上是肥胖和肿瘤之间的桥梁。随着研究的进展，在一些与肥胖关系不十分明确的恶性肿瘤如胃癌和食管癌中也发现了这种相关性。分子水平的研究还发现，脂联素可通过内分泌、旁分泌或自分泌的作用方式影响细胞的生物学行为，脂联素的抑增殖和抗炎等作用使其有可能成为一种新的内源性抗肿瘤因子。

1 脂联素的存在形式

最初人们认为，由白色脂肪细胞分泌入血的脂联素是血浆脂联素的惟一来源。随后，人们发现心肌和骨骼肌细胞、血管内皮细胞等局部组织也可分泌少量脂联素，不论是循环中的还是局部的脂联素，都对细胞的代谢和生长发挥着重要的调节作用。人全长脂联素(full length adiponectin，fAd)是由244个氨基酸残基组成的单条肽链，分泌入血后主要以低分子质量(low molecular weight, LMW)的三聚体、中分子质量(middle molecular weight, MMW)的六聚体和高分子质量(high molecular weight, HMW)的多聚体形式存在。血浆中脂联素以HMW和MMW型居多，血浆HMW型脂联素浓度比总脂联素浓度与胰岛素敏感性更相关。全长脂联素经白细胞弹性蛋白酶裂解后产生球形脂联素(globular adiponectin，gAd)，gAd较fAd具有更强的生物学作用[1]。近年来的研究表明，脂联素水平与食管癌、胃癌和肝癌等多种消化系统恶性肿瘤的发病风险呈负相关，预示着低血浆脂联素水平可能是消化系统肿瘤发生的一个新的危险因子。

2 脂联素与消化系统肿瘤的相关研究

2.1 脂联素与食管癌

一般认为食管鳞癌是非肥胖相关的肿瘤，但肥胖已被确认是食管腺癌的危险因子。食管癌患者血清脂联素水平降低，并随肿瘤分期的增加而逐渐降低，在IV期食管癌中降低最为显著，但相关性分析显示血清脂联素与体质量指数(body mass index，BMI)无相关性。进一步根据组织类型将食管癌患者分为食管腺癌和食管鳞癌后发现，食管腺癌患者中血清脂联素水平显著低于食管鳞癌患者[2]，提示脂联素在非肥胖性食管鳞癌和肥胖相关的食管腺癌的发生发展过程中均发挥了重要作用。在细胞水平研究发现，gAd促进OE19食管腺癌细胞炎性因子(如TNF-、IL- 6和IL- 8等)、活性氧ROS及p-NF-κB蛋白的表达，然而fAd却具有抗炎效应，提示fAd可作为抗炎因子在肿瘤治疗中发挥作用[3]。

2.2 脂联素与胃癌

近期一项对超重、肥胖与胃癌发病风险的队列研究的Meta分析表明，超重和肥胖与胃癌高发病风险相关。较早的一项小群体研究并未发现脂联素与胃癌之间存在相关性[4]。但近期研究表明胃癌患者体质量减轻，血浆脂联素水平与健康人无显著差异，但脂联素mRNA水平显著降低，脂联素mRNA水平与胃癌患者的存活率呈显著正相关[5]。脂联素水平降低是胃癌患者术后发生细菌感染的一个指标[6]。以上结果至少表明低脂联素水平与胃癌的发生及发病进程相关，但由于胃癌患者通常伴有腹痛、恶心和食欲减退等症状，胃癌患者和健康对照者的BMI很难匹配，胃癌发病进程中脂联素与BMI的关系还需进一步研究。

2.3 脂联素与肝癌

肥胖易引发脂肪肝，脂肪肝恶变则发展为肝癌。与在其他肿瘤中的发现不同，肝癌患者的血清脂联素水平[7- 8]和局部脂联素水平[9]均升高。低脂联素和低HMW型脂联素时恶性程度更高[10]，肝癌组织局部脂联素水平与肿瘤大小相关，而与肿瘤的分期、分级、血管侵袭程度及肝纤维化程度无关[10]。局部病灶脂联素水平升高的患者存活率较低。细胞水平的研究表明，脂联素可通过激活Akt-Stat信号促进肝癌细胞系HepG2和Hep3B细胞的增殖[8- 9]。以上研究结果提示，脂联素在肝癌中的作用方式有别于其在其他肿瘤中的作用方式，具体机制尚有待深入研究。

2.4 脂联素与胰腺癌

肥胖和胰岛素抵抗被认为是胰腺癌的发病因素之一。与肝癌类似，胰腺癌患者血浆脂联素水平也有升高的趋势。台湾地区胰腺癌患者血浆脂联素水平升高，其BMI显著低于健康对照组[11]，提示胰腺癌患者血浆脂联素水平的升高可能是因体质量减少造成的。对希腊地区胰腺癌患者的研究发现，在受诊前1年，胰腺癌组的BMI显著高于对照组，受诊时两组的BMI变得无差异，但胰腺癌组的脂联素水平显著高于对照组[12]，提示患者脂联素水平的升高可能是因其BMI降低造成，或因脂联素分泌的代偿性增多而使得机体产生了脂联素抵抗。与前两项研究结果不同，对芬兰吸烟的男性胰腺癌患者的研究发现，脂联素水平与胰腺癌发病风险呈负相关，该负相关在发病前吸烟史达5年以上的患者中更加显著[13]。近年的一项前瞻性研究也发现低脂联素水平与胰腺癌的高发病风险密切相关[14]。然而，在不吸烟患者中也发现脂联素与胰腺癌的发病风险呈负相关。后两项研究均未发现胰腺癌与BMI之间存在相关性[13,15]。以上整体水平研究的不同结果可能是由于患者的地域及自身代谢状况等差异，以及吸烟男性和非吸烟人群的群体差别，该研究与前两项研究并不具有直接的可比性，但仍然提示脂联素水平的变化与胰腺癌的发病风险密切相关。细胞水平的研究发现脂联素可以抑制小鼠胰腺癌细胞Pan02的增殖，促进其凋亡，在体实验表明敲低脂联素后小鼠胰腺成瘤体积更大，凋亡细胞更少，进一步提示脂联素可以抑制胰腺癌[16]。

2.5 脂联素与结肠直肠癌

肥胖和胰岛素抵抗与结直肠癌的发病风险密切相关。多项研究发现血清脂联素水平与结直肠癌发病风险呈负相关[17- 18]，且随着肿瘤分期的增加而降低[19]。血浆总脂联素和非HMW型脂联素与结直肠癌发病风险负相关，校正BMI后，非HMW型脂联素与结直肠癌发病风险仍相关，且与结肠癌和直肠癌发病风险也分别负相关，提示非HMW型脂联素，即LMW及MMW型脂联素在结直肠癌的发病进程中发挥着相对更重要的作用[19]。结直肠瘤局部gAd及其受体AdipoR1，以及gAd下游分子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的mRNA水平均显著增高，提示gAd可能以自分泌的方式经活化gAd-AdipoR1-AMPK信号而作用于肿瘤局部，以作为对低血浆脂联素水平、低氧及低糖的肿瘤微环境的补偿[20]。

3 问题与展望

目前对脂联素在多种肿瘤中的作用还有争议，例如在肝癌和胰腺癌中发现血浆脂联素升高，特别是脂联素对肿瘤细胞增殖、迁移和凋亡等的影响还需要明确，脂联素在肿瘤细胞作用的信号传导通路也有待揭示。为了明确脂联素和肿瘤之间的关系并阐明其抗肿瘤机制，还需进行更多的前瞻性研究和实验研究，为未来肿瘤疾病的防治提供新的思路。

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怀孕体质量增加会影响自闭症风险

据美国WebMD医学新闻网2013-11-13报道，有研究认为，孕妇怀孕期间体质量的增加量会影响生下自闭症儿童的风险；不过，研究者呼吁要谨慎诠释这项结果。

研究者发现，在犹他州的两个世代中产前体质量增加和泛自闭症障碍(ASD)风险有正相关，而非怀孕前体质量。

研究者写道，怀孕体质量增加是自闭症的潜在妊娠病因的重要标记。

但是，第一作者、盐湖城犹他大学的Deborah A. Bilder医生警告，妇女不需因为这篇研究就试图限制怀孕期间的体重增加。

她表示，医生们应安抚他们的病患，这篇研究并非用来确认因果关系，而是探讨一个可能反映出共同病因的关联，因此，这些结果不会改变当前已经良好确立之指引中有关健康怀孕期的体质量增加建议量。

青少年时喝牛奶无法保护成人时的骨头

据美国WebMD医学新闻网(2013-11-17)报道，有研究发现，男孩在青少年时期喝较多牛奶并不代表成人时髋部骨折的风险会降低；相反地，风险会增加。

布莱根妇女医院的Diane Feskanich表示，牛奶长期以来都被认为是青少年饮食中必要的一部分。美国农业部最新的饮食指南中建议，青少年每天最少喝3杯牛奶，目的是要确保在青少年时期骨骼健康并适当的生长。

不论男孩或是女孩，在青少年时期会累积近95%未来成人时期的骨矿物质；但他们也认为，喝牛奶会让人长得比较高，但也会让骨折的风险变大，或许这是让牛奶预防髋关节骨折复杂化的原因。然而，女孩喝牛奶并不会增加长大后骨折的风险。

有专家表示，要回忆1年前所吃的东西就已经很困难了，更何况是几十年前吃的东西；而且男性跟女性对自我表述差异很大，女孩们通常会少报，男孩们通常会多估。对于喝牛奶的量可能也是如此。

这篇研究刊载在2013-11-18的JAMAPediatrics期刊在线版。

曾武威 编

刘晓荻 译

主编点评：

本文介绍了北京协和医院医学生短期国际交换项目的实施情况，令人耳目一新，很有参考价值。高水平医院在构建现代先进的教学体系，培养具有全球视野的卓越医生，真正做到与国际接轨等方面大有可为，而通过中外医学生交换项目是其中有效举措之一。北京协和医院在这些方面做了有益的探索，取得了成效，充分体现了医、教、研一体化的大院风范。故此，特推荐此文给读者一阅。

Progress of the antitumor effect of adiponectin in digestive system

GUO Xiao-hong1, ZHANG Jun-lin1, WU Ming-yu2*

(1.Dept. of Cell Engineering, College of Life Science and Technology, Wuhan Institute of Bioengineering, Wuhan 430415; 2.Dept. of Basic Biology, College of Life Sciences, Hubei University, Wuhan 430062, China)

Adiponectin, which is an adipocytokine secreted predominantly by white adipose tissue, not only modulates the metabolism of glucose and lipid, but also has tight relationship with various cancers developed in the reproductive, digestive and endocrine system, and has obviously antitumor effect in the development and progression of many kinds of maligancy.

adiponectin; digestive system; tumor

2014- 10- 27

：2014- 12- 30

国家自然科学基金(31301137)

*通信作者(correspondingauthor)：wumingyu371@163.com

1001-6325(2015)05-0707-04

短篇综述

R735

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