中医药抑制STAT3抗肿瘤的研究进展*

*基金项目：浙江省自然科学基金项目(LY12H27012)。

**第一作者：侯雪华，女，2013级中医内科肿瘤学硕士研究生。E-mail：376170479@qq.com,Tel：15397149322。

中医药抑制STAT3抗肿瘤的研究进展*

*基金项目：浙江省自然科学基金项目(LY12H27012)。

**第一作者：侯雪华，女，2013级中医内科肿瘤学硕士研究生。E-mail：376170479@qq.com,Tel：15397149322。

★侯雪华1**冯正权2***(1.浙江中医药大学第二临床医学院杭州 310053；2.浙江省立同德医院杭州 310053)

摘要：STAT3是由生长因子、细胞因子等多肽类配体激活的一类转录因子蛋白，研究表明STAT3的异常活化会导致肿瘤细胞的异常增殖和恶性转化，与肿瘤的发生进展密切相关。近年来以STAT3蛋白为靶点抗肿瘤成为国内外学者研究的热点。本文就STAT3信号传导通路对不同免疫细胞的影响及目前中医药干预STAT3发挥抗肿瘤的研究进展作一综述。

关键词：STAT3；中医药；抗肿瘤

信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription , STAT)家族主要包括七名成员，分别是：STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT 5b 和STAT6，其中STAT3在肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用中起着至关重要的作用，它能促使肿瘤细胞的增殖分化而导致机体内抑癌细胞的失活，并且STAT3还是连接炎症与肿瘤发生的纽带[1]。STAT3作为一种细胞质转录因子，能被上游因子(如：JAK家族)、细胞因子(如：IL-6,IL-10,IFNs, TNF-α…)、生长因子( EGF, G-CSF, GM-CSF, VEGF,Her2/Neu)、致癌蛋白(Src,Ras)等激活，激活后的STAT3能促进肿瘤血管的生长和转移及癌细胞的增殖和存活，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生[2]。

1STAT3对髓源抑制性细胞的影响

髓源抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells,MDSCs)是免疫抑制肿瘤微环境中的主要组成部分，与肿瘤的免疫逃逸和免疫耐受密切相关[3]。正常情况时髓系来源的造血干细胞分化成不成熟髓系细胞(Immature myeloid cells,IMCs)，IMCs再进一步分化为巨噬细胞、树突状细胞或者中性粒细胞,但是当机体受到炎症感染或者肿瘤侵犯时会阻碍IMCs的分化，这些未分化成熟的IMCs就成为了具有抑制功能的髓系抑制细胞(MDSCs)[4]。STAT3作为一个主要的转录因子被活化后对于调节MDSCs的扩增及分化承担起阀门的角色。Poschke等人的实验证明，STAT3的异常激活能阻断髓样细胞的分化，从而引起MDSC的募集，STAT3表达的上调与MDSCs的扩增募集存在直接关系[5]。另外研究发现[6],活化后的STAT3可以通过调节钙结合促炎性蛋白S100A8 及S100A9促进MDSCs的扩增和募集到肿瘤部位，并且已证实其在MDSCs的扩增中起关键作用,这可能是因为S100A9和S100A8的异源二聚体参与了NADPH氧化酶(NOX2)的形成，诱导ROS在髓系细胞的增多，从而抑制了髓系细胞分化[7]。

2活化的STAT3对淋巴细胞的影响

2.1 对Th17的影响辅助性T细胞17(T help cell 17,Th17)是T细胞的亚群之一，主要来源于初始CD4+T细胞，在机体的免疫反应中发挥着重要的作用。Th17通过分泌IL17诱导产生IL-23、IL-21、IL-6、VEGF、TGF-β等，从而促进癌细胞的增殖生长，其中STAT3信号在这一过程中有着至关重要的地位[8]。当IL-17诱导产生IL-6后，可激活致癌信号STAT3，进而上调促存活和促血管生成基因的表达,同时活化的STAT3也能促进维A酸相关核孤儿受体(retinoid-ralated orphan receptor，RoRγt)的表达，高表达的RoRγt调节着IL-17的分泌并且促进IL-6介导的IL-17a的基因转录，这样IL6-STAT3-IL17形成一个恶性循环，导致了肿瘤的生长进展[9-10]。

2.2对Treg的影响调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)是一类标记为CD4+CD25+FOXP3+Treg的抑制性T细胞。CD4+CD25+Treg通过CD4T细胞与TCR共同刺激转化生长因子(TGF-β)从而引起FOXP3的主转录因子的表达，由于其能促进肿瘤免疫逃逸的发生而降低患者的生存率，目前认为患者外周血及瘤组织中Treg细胞增长速率是一种预后不良的标志[11]。现已所知，IL-2、IL-10、TGF-β、T淋巴细胞毒性相关抗原(CTLA)-4及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)等可促进Treg的活性，有活性的Treg细胞可通过多种机制介导肿瘤细胞的免疫逃逸。STAT3在其中的作用就是对Foxp3的转录进行调节，在体外IL-2能诱导STAT3与STAT的结合点位于Foxp3基因内，从而促使Foxp3转录表达的增加，激活的STAT3与Foxp3相互影响可控制调节IL-6和TGF-β，从而诱导产生大量的CD4+CD25+FOXP3+Treg[12]。研究发现，WP1066(p-STAT3)的抑制剂能够增强T细胞的表达，抑制Foxp3+Treg的增殖，从而抑制肿瘤细胞的生长[13]。

3中医药干预STAT3抗肿瘤

我国的中医药文化博大精深，中医药在发挥抗肿瘤方面有其独特的优势，目前根据中医药的理论将抗癌药归纳为六类：(1)活血化瘀类：莪术、三棱、八角莲、石见穿等；(2)清热解毒类：包括七叶一枝花、龙葵、白花蛇舌草、苦参、半枝莲等；(3)化痰散结类：山慈菇、夏枯草、半夏、瓜蒌、猫爪草等；(4)利水化湿类：野百合、野葡萄根、茯苓、了哥王等；(5)扶正固本类：人参、甘草、黄芪等；(6)外用抗癌药：鸦胆子、马钱子等。这些中药及其提取物以各种各样的形式或通路发挥抗肿瘤的作用。由于STAT3信号的激活与肿瘤的免疫逃逸、增殖分化、细胞凋亡、肿瘤血管的新生及侵袭转移等密切相关，是影响肿瘤病人治疗及预后的重要因素，因此试想如果中药及提取物能抑制STAT3信号,就可达到抑制肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡的目的，为此我国的中医药学者做出了不懈努力。

3.1中药及提取物抑制STAT3信号通路目前中药通过抑制STAT3信号发挥抗肿瘤研究最多的是活血化瘀类和清热解毒类。

(1)活血化瘀类：姜黄素是活血化瘀类抑制STAT3信号抗癌药的代表，目前国内外研究的较为深入。姜黄素是从中药郁金、莪术等姜黄属植物的根茎中提取的，它能抑制引起STAT3活化的炎症因子(如IL-6、IL-8、IL-11等)，同时还能抑制STAT3下游因子Bcl-2和Bcl-xl蛋白的表达[14-15]；其他活血化瘀类如：研究发现丹参中所提取的隐丹参酮可通过抑制STAT3磷酸化Tyr705和ser727表达水平，进而下调Mcl-l、Bcl-2、xIAP、Sunrivin蛋白的表达，上调Caspase3和Caspase 9及PARP剪切段蛋白表达[16]；斑蝥中提取的斑蝥素可通过抑制VEGF而下调STAT3的磷酸化从而阻止肿瘤的进展[17]。

(2)清热解毒类：临床上半枝莲已成为肿瘤辅助治疗的常用药，从半枝莲药材提取中所得到的半枝莲乙酸乙酯(BE)研究发现能够强烈抑制IL-6刺激的STAT3核转位，下调STAT3调控的周期相关蛋白(CDK2、CyclinB)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-XL、Survivin)的表达。从而引起G2/M周期阻滞和Caspase介导的细胞凋亡，这表明半枝莲乙酸乙酯提取物能够有效抑制JAK2/STAT3信号通路的持续活化，从而抑制STAT3依赖型肿瘤的生长并促进其凋亡[18]。马齿苋除具有清热解毒的作用外还能凉血止痢，现代药理学发现其含有多种成分,目前研究发现其中的马齿苋多糖能够通过抑制IL-6/STAT3抑制结肠癌细胞的生长，并且预防炎症性肠病的癌变的发生[19]。其他清热解毒药如：苦参碱、黄芩苷皆能下调STAT3的表达从而抑制JAK-STAT3通路[20-21]；从大青叶、板蓝根中提取的靛玉红能下调STAT3、Bcl-2表达和升高Bax表达发挥抗肿瘤效应[22]。

(3)其他：从柴胡中提取的柴胡皂苷d可抑制STAT3磷酸化下调COX-2的表达而发挥抗肿瘤作用[23]；从绿茶中提取的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)研究发现可下调STAT3mRNA的表达抑制鼻咽癌细胞的增殖，诱导其凋亡[24]。从黄瓜中提取物的葫芦素，SUN等人研究表明它能够抑制STAT3的活化及其蛋白的表达从而抑制胰腺癌细胞的增长[25]；从被子植物的花叶中提取的槲皮素具有多种抗肿瘤的作用，其中抗肿瘤的作用之一即是抑制STAT3的活化[26]。

另外值得一提的是木犀草素和芹菜素作为中药STAT3的抑制剂越来越得到国际认可。木犀草素广泛存在于金银花、野菊花、黄芩等多种中医药材中，FU等人研究发现：木犀草素能够降低Hsp90的蛋白表达水平，通过降解蛋白酶体的依赖途径达到抑制STAT3的磷酸化水平，进而诱导肿瘤细胞的凋亡[27]。芹菜素大多存在于蔬菜及中药材虎杖、藜芦等中，在对乳腺癌的一项研究中发现：芹菜素不仅能诱导外源性凋亡通路上调caspase-8水平，诱导裂解聚ADP-核糖聚合酶，而且减少STAT3磷酸化的表达，降低NF-κBα在细胞质中的磷酸化水平抑制此通路的活化，从而抑制HER2阳性乳腺癌细胞的增殖，促使癌细胞的凋亡[28]。

3.2中药复方抑制STAT3信号通路复方蜥蜴散是由蜥蜴粉、鹿角霜粉、海螵蛸粉、炒白术粉、半枝莲粉等组成，蔡根深等人以复方蜥蜴散为主方在胃癌癌前病变荷瘤大鼠的实验中提示：复方蜥蜴散能降低胃粘膜中STAT3、Bcl-2蛋白的表达，从而抑制细胞的过度增殖，促进胃癌细胞凋亡[29]。片仔癀是由三七、麝香、牛黄、蛇胆等多种药材组成名贵中成药，具有清热解毒、散瘀止血、消肿定痛的功效，对多种肿瘤的治疗有效，林明和等人在结肠癌的细胞实验中发现：片仔癀可通过抑制IL-6/STAT3信号通路进而抑制Bcl-2和促进Bax的表达、促进Caspase-3的活化，从而抑制HT-29细胞增殖、促进细胞凋亡[30]。复方守宫散是由人参、何首乌、三七、守宫、梅花、没药等加减组成，全方攻补兼施，沈迪等人在以此方为基础对荷瘤肺癌小鼠的研究中证实：复方守宫散与顺铂相比更能降低Lewis肺荷瘤细胞中JAK2、STAT3蛋白的表达，并通过这种方式阻断JAK2-STAT3信号的转导[31]。消癌平注射液为临床常用的抗癌中成药之一，在对裸鼠肝癌移植瘤的实验研究中发现，消癌平抗肝癌作用的机制与下调STAT3及其下游C-myc、Survivin基因及蛋白的表达有关，消癌平联合奥沙利铂及恩度抑制肝癌生长具有协同作用，并且这种作用与STAT3、Survivin、C-myc及Caspase-3表达存在密切联系[32]。

4结语

STAT3被认为是一种癌基因，参与了肿瘤发生与发展的多个环节，各种研究已证实在不同的实体瘤(如胃癌、肝癌、肠癌、肺癌等)及血液系统恶性肿瘤中皆发现有STAT3的活化[33]，阻断STAT3信号传导已成为肿瘤研究的一个新方向。以STAT3为靶向抗肿瘤的研究受到越来越多的关注，作为新一代抗肿瘤药物AG490、AZD1480通过阻断STAT3的上游激酶JAK达到抑制STAT3磷酸化的目的，从而促进肿瘤细胞的凋亡，而IS3295作为STAT3的抑制剂，可降低Cyclin D1和Bcl-xl的表达，阻断细胞周期(G0/G1)而抑制肿瘤的进展。

中医药在抑制STAT3通路方面也具有很大的优势，如白桦酯酸、雷公藤红素均能阻断JAK/STAT3通路而降低Bcl-2、Bcl-xl、VEGF的表达。虽然中医药在抑制STAT3抗肿瘤方面具有很大的前景，但我们还存在很多问题：(1)缺乏大量临床数据的支持；(2)在对抗肿瘤细胞的同时，是否影响机体内正常的细胞；(3)中医药的毒副作用。这些问题亟需解决，研发出特异性强的STAT3抑制剂是我们共同努力的方向。

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Progress of Chinese Medicine to Inhibit STAT3 Tumor Resistance

HOU Xue-hua,FENG Zheng-quan

1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

2.TongdeHospitalofZhejiangProvince,Hangzhou310053,China.

Abstract:STAT3 is a transcription factor protein activated by polypeptide ligands such as growth factor, cytokine. The study show that the abnormal activation of STAT3 may lead toabnormal proliferation and malignant transformation of tumor cells, and closely related to the development and progression of tumor. Targeted to STAT3 protein had become the hotpot in antitumor study in recent years.This paper reviewed the research progress of STAT3 signal transduction pathway to different immune cells,and to summarize the interventioneffect of Traditional Chinese Medicine in STAT3.

Key words:STAT3;Traditional Chinese Medicine;Anti tumor

收稿日期：(2015-02-03)编辑：秦小珑

中图分类号：R284

文献标识码：A

通信作者：***冯正权，男，博士，主任医师，硕士生导师。研究方向：肺癌、胃癌等肿瘤治疗。E-mail：fzhq213@aliyun.com。