杂多酸金属簇的合成进展及其在生物治疗方面的应用

严玉萍, 杨　红, 周治国, 杨仕平

(上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

杂多酸金属簇的合成进展及其在生物治疗方面的应用

严玉萍, 杨红, 周治国, 杨仕平

(上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

摘要:多金属氧酸盐(POM)由于其独特的物理、化学性质,近年来受到人们越来越多的关注.在POM的研究领域,过渡金属/稀土金属与POM的配位化学更是其中重点之一.它们与聚合物(如淀粉、明胶、壳聚糖等)的复合物纳米粒子在肿瘤治疗方面具有低毒、高效等优点.主要综述了杂多酸金属簇的合成进展及其生物治疗方面的研究.

关键词:多金属氧酸盐(POM); 复合物纳米粒子; 生物治疗

多酸是一种阴离子型金属(过渡金属)氧簇,其迷人的物理结构决定了多样的物理、化学性质.近年来多酸化学逐步跻身于材料化学科学,特别是光学、电学、磁学、催化功能材料及药物化学方面的抗病毒、抗肿瘤研究.本文作者主要综述了杂多酸金属簇的合成及其在生物治疗方面的研究.

1杂多酸简介

多酸即多金属氧酸盐(Polyoxometalates,简写为POMs),更广义地称其为金属-氧簇化合物(Metal-oxygen Clusters),它是不同于硫酸、盐酸等无机酸的另一类多核配合物酸.它是由一些处于最高氧化态的前过渡元素(Mo,W,V,Nb,Ta等),以 MOx(x值一般为6)为单元通过共角、共边(偶尔共面)氧联结缩聚成多金属氧酸化合物,即多酸化合物.

POM是由简单含氧酸盐在一定pH条件下缩合脱水生产的,仅由一种含氧酸盐缩合脱水得到的POM称为同多酸,而由两种或者两种以上含氧酸盐间脱水生成的POM 称为杂多酸.对于同多酸而言,其阴离子中的M可以是其中一种或几种混合(M一般称配原子),如常见的钨酸钠(Na2WO4)、钼酸钠(Na2MoO4)、钒酸(H3VO4).对杂多阴离子也是一样,只是M可以被其他金属部分取代,另外杂多阴离子中还存在杂原子,周期表中大部分元素均可作为杂原子,因而杂多阴离子的种类很多,数目巨大,如十二钼磷酸(H3[P(Mo3O10)4)、磷钨酸(H3[P(W3O10)4]·xH2O)、硅钨酸(H4[Si(W3O10)4]·xH2O)等.1826年,Berzerius成功合成出第一个杂多酸-12-钼磷酸铵[2],称之为多酸化学研究的史前时代.1864年,Marignac合成了硅钨酸,并对其组成进行了确定,从而开拓了多酸研究的新时代.

多酸化合物数目庞大,仅杂多酸中可掺入的杂原子就有70多种.构成多金属氧簇的基本单元之间通过共边、共角或共面相连产生了一系列不同的多金属氧簇阴离子结构.常见结构有以下几种[1]:

(1) Keggin型,通式[Xn+M12O40],其中M为中心原子(Mo6+和W6+),X为杂原子(Si4+、Ge4+、P5+、As5+等);

(2) Dawson型,通式[X2M18O62],其中M为中心原子(Mo6+和W6+),X为杂原子(S6+、P5+、As5+等);

(3) Aderson型,通式[XM6O24],其中M为中心原子(Mo6+和W6+),X为杂原子(Mn4+、Pt4+、Ni4+等);

(4) Silverton型,通式[XM12O42],其中M为中心原子(Mo6+和W6+),X为杂原子(Ce4+、Th4+);

(5) Waugh型,通式[XM9O32],其中M为中心原子(Mo6+和W6+),X为杂原子(Mn4+、Ni4+).

图1依次为Keggin、Dawson、Lindqvist和Aderson型的立体结构模型:

其中研究得最多的是Keggin型结构,此结构具有5种异构体.最常见的a-Keggin结构多阴离子具有Td对称性,中心杂原子呈四面体配位,配位原子呈八面体配位,整个结构中共有四组三金属簇(M3O13),它们之间以及与中心四面体之间都是共角相连的.多金属氧酸盐具有多样结构,其中有孤立的簇,无限的一维链状、二维层状、三维立体结构,还有0维(长和宽相等)的.

由于多酸中的各金属中心都处于最高价态,它们最多可以接受32个电子.与其他化合物相比,多酸可以传输和储备电子和质子,具有较高的还原性和热稳定性及结构可调变性.另外,多酸的晶格氧很活泼,配位原子可以变价,在有机溶剂中酸性堪比硫酸的103倍之多[3].再者,多酸具有无味、无毒、无挥发等性质,便于分离,可以用有机溶剂萃取.正是由于多酸的各种优点,其在化学界受到越来越多的关注.

2杂多酸金属簇的合成与结构

在多酸合成化学中,水热法是应用得最为广泛的方法.水热法是利用高温高压的水溶液使那些在大气条件下不溶或难溶的物质溶解,或反应生成该物质的溶解产物,通过控制高压釜内溶液的温差使产生对流以形成过饱和状态而析出生长晶体的方法.水热法生产的特点是粒子纯度高、分散性好、晶形好且可控制,生产成本低.用水热法制备的粉体一般无需烧结,这就可以避免在烧结过程中晶粒会长大而且杂质容易混入等缺点.影响水热合成的因素有温度、pH、搅拌速度以及反应时间等.

由于其独特的优点,曾经合成出无数结构新奇的化合物.在多酸的合成路线中,一般情况下都是将反应物的盐类溶解于水中,然后根据选择的条件将调配好的混合液置于反应釜中反应得到晶体.1983年,Brevard[4]等人用水热法合成并用丙酮萃取分离得到了Li7PW11O9、Na7PW11O39、Na8SiW11O30,这种方法一直沿用至今,现在很多有关多酸化合物合成中涉及到的前驱体的合成都还采用此方法.

多酸表面富氧,很容易与亲氧的金属离子结合,所以近年来多酸与金属的配位化学受到很多关注.从杂多酸被人类研究开始到今天,其金属簇的种类已不计其数,按照金属元素在周期表中所在位置可分为三大类:稀土-杂多酸、过渡金属-杂多酸及稀土-过渡金属-杂多酸.由于金属-多酸结构研究很多,这里只简单介绍近年的发展状况.

2.1　稀土金属-杂多酸

稀土金属由于其4f电子在f-f组态(f组态内不同能级之间)或f-d组态(f和d组态)之间的跃迁产生发光现象,被广泛应用于发光材料.另外稀土元素的4f电子结构独特,内层4f轨道未成对电子多,电子轨道相互作用较强,所以决定物质磁性强弱的原子磁矩高,因此被用于各种磁性材料.再加上稀土离子具有较强的亲氧性,对于稀土与多酸的配位已被广泛研究.

2008年Liu及其工作者在130℃水热条件下利用TeO2、SmCl3/EuCl3和NaMoO4·2H2O合成两种基于Anderson型多酸阴离子建筑块的稀土-多酸结构[7]{[Sm(H2O)5]2(TeMo6O24)}·6H2O(1)和{[Eu(H2O)7]2(TeMo6O24)}·5H2O(2),研究过程发现[TeMo6O24]6-在水热条件下具有较好的稳定性,这为以后用水热法制备Anderson型多酸化合物提供了可行性的依据.另外对化合物的光学性质研究发现化合物(2)在396 nm发射波长下具有强烈发光性能.

由于稀土离子极易与多酸阴离子反应,一般性得到的是粉末,为了得到较好的晶体,可以在体系中引进有机阳离子配体.有报道合成出以单缺位Keggin型磷钨酸阴离子为构筑块的稀土二聚化合物[(CH3)4N]4[PW11O39H2La(H2O)4]2·3H2O[8].其中,引进四甲基氯化铵作为抗衡有机阳离子配体的来源,得到了质量较好的晶体.2012年,牛景扬组通过引进2,5-吡啶二羧酸与K3[α-PW12O40]·nH2O同时作为配体,在水热条件下与LnCl3·nH2O反应得到三维的[Ln(HL)(L)(H2O)6{Ln(H2L)0.5(a-PW11O39H) Ln(H2O)4}]2·8H2O[9],其中Ln=La、Ce、Pr.如图3(A)所示,一维锯齿形链通过有机-金属阳离子桥联得到的三维结构.

2013年,王等以K14[As2W19O67(H2O)]、Tb(NO3)3·6H2O和L-proline为原料在pH=1.5的酸性条件下利用水热法一步反应得到链状稀土-多金属氧酸盐Na10[Tb6(H2O)22{As4W44(OH)2(proline)2O151}]·22H2O[10],其中引进L-proline(L-脯氨酸)作为有机配体,得到三斜晶系的晶体.这种一步反应系统不仅可以简化制备稀土-POM簇的方法,也为探索具有多功能的稀土-杂多酸系列提供了灵活且可控制的途径.

2.2　过渡金属-杂多酸

受过渡金属最外层电子影响,过度金属离子也很容易与氧配位,形成稳定结构.另外,过渡金属由于其磁性质也被广泛引入制备过渡金属取代的杂多酸.一般性制备过渡金属取代的杂多酸都是以过渡金属盐与缺位POM作为起始原料.

在过渡金属与多酸的配位中,研究得较多的是Fe、Mn、Cu和Ni等元素与POM配位.2009年Mialane小组在水热条件下合成得到基于Fe-POM的单分子磁体Na6(C4H12N)4[Fe4(H2O)2(FeW9O34)2]·45H2O,该化合物在水溶液中稳定性好,且具有磁性量子隧道效应[11].2010年,德国雅各布斯大学的Dickman发表的博士毕业论文中以K8[γ-SiW10O36]和CoCl2·6H2O为原料,水热法合成了 Na5[Co6(H2O)30{Co9Cl2(OH)3(H2O)9(b-SiW8O31)3}]·37H2O[12].

2013年牛景扬小组报道了2个基于六核Mo簇自组装结构[13],Na2(NH4)4[Mn2Na2(H2O)2]{[HN(CH2PO3)2](CH3COO)PMo6O22}2·16H2O,这是多酸化学中首次报道的在水溶液中实现Mo簇与三亚甲基膦酸氨配体的自组装.研究发现该化合物具有较强的反磁性.

2006年Long等人成了一系列有介孔的基于POM的MOF(金属有机骨架)结构[14].2011年Liu小组报道了7例用溶剂热法合成的基于POM(混价)的MOF结构[15].其中,杂多阴离子在以聚甲醛为基础的MOF材料的形成过程中发挥了很重要的作用,这项工作不仅提供了POM为基础的MOFs材料的组装的非常有用的信息,也进一步丰富了杂多阴离子的晶体工程.

2.3　过渡/稀土金属-杂多酸

关于杂多酸金属簇,大部分的研究都仅限于多酸阴离子与其中一类金属结合,将两类金属同时结合的研究比较少.2007年Liu及其工作者报道出一系列有机-无机复合物K2H7[{Ln(PW11O39)2}{Cu2(bpy)2(μ-ox)}]·xH2O[16].如图5(A)所示,双核Cu单元中的每个Cu原子在赤道平面与2,2′-联吡啶上的N原子配位作为中间桥梁将[Ln(PW11O39)2]11-联接起来形成链状,很好地将稀土金属与过渡金属结合在同一个杂多酸结构中.

同年,牛景扬小组通过水热法合成了一个新型的Dawson型化合物[17].它是由一个晶体学上独立的[V2W18O62]6-,一个双核铜阳离子[Cu2(2,2′-bipy)2(Inic)2(H2O)2]2+和一个9配位的钇阳离子[Y(Inic)2(H2O)5]+组成.

2011年,该组又报道了3组基于Cu,Ln和磷钨酸的化合物[18]{[Cu(en)2]2(H2O)[Cu(en)(2,20-bipy)]Ln[(α-HPW11O39)2]}4-,其中Ln=Gd,Ce,Pr.如图5(B)所示为Gd和Cu的多酸化合物:Gd3+和[α-PW11O39]7-配位以后形成[Gd(α-PW11O39)2]11-,再以[Cu3(en)(2,2′-bipy)]2+、[Cu4(en)2]2+为桥,桥联得到一个二维层状结构.

3杂多酸金属簇纳米粒子的合成

近年来,纳米材料受到热切关注,基于多酸化学的纳米粒子也引起了化学研究者们的兴趣.

2005年,Wu报道了基于POM的囊泡状纳米结构[19],该纳米囊泡的组成为(DODA)4H-[Eu(H2O)2SiW11O39](SEC-1),它在固体包面呈现蜂窝状,这种结构对于新型半导体材料和分离膜材料的研究与发展创造了新的机会.

2007年,Wang等利用乳液法成功制备淀粉纳米粒子,然后再用淀粉纳米粒子来负载POM(α-K8H6[Si2W18Ti6]),从而得到Si2W18Ti6/淀粉纳米粒子[20].该纳米粒子粒子形貌均一,分散性良好.

2011年,北京大学的万等报道了一种Eu-POM/嵌段共聚物[21](其中POM是Na9EuW10O36·32H2O)的纳米复合物,由于该纳米粒子是靠静电结合作用组装而成,文中强调指出组成纳米粒子成分的正电荷在总电荷中的比值γ+对纳米粒子形态和发光性能的影响:γ+较小时形成的是囊泡状纳米结构,随着γ+值的增大纳米粒子慢慢由囊泡状变成线形结构;随着γ+值的增大材料的发光效果直观上有一个由弱变强再变弱的过程.

2013年Seemann小组用化学方法合成了一例水分散性较好的磁性多酸纳米粒子[22][Fe2Pt]160[SiW11O39Fe(OH2)]20Q100(Q+=TMHDA+),这为该材料以后的生物应用奠定了基础.其结构为核-壳结构(Fe2Pt-POMs),如图7、8所示.

2005年Long小组利用水热法合成了3个基于Kiggen型多酸的超分子结构,并讨论了pH值对结构影响,即同一个反应在不同pH条件下会得到不同的分子结构,也就证实了pH在多酸合成中的重要影响.2013年北京大学的Wei等在水热条件下制备了Cu取代的POM组装体[23],其中引入有机配乙酸体作为桥配体链接Cu与POM,所得结构的水合半径为116 ± 6 nm的空心球.在自组装的过程中溶剂极性对组装体体积具有较大影响,所以可以通过调节溶剂的极性来调节组装体的尺寸.

4杂多酸金属簇(纳米粒子)在生物医学中的应用

从多酸本身看,其本体中的金属元素可有多种价态,但一般情况下是处于最高价态的,由此推出它可以作为氧化还原剂(催化剂);从掺入到本体中的杂金属(稀土/过渡金属)亦可推测出其具有金属所特有的发光性能、磁性能、电性能.这里主要介绍一下它在生物医学中的应用.

2011年Patzke等[24]合成壳聚糖纳米粒子,并以此为药物载体将POM(K13[Eu(β2-SiW11O39)2]·nH2O{EuSiW11O39})成功负载于壳聚糖(CMC)上进而得到POM/CMC纳米粒子(130 nm).该纳米粒子具有较好的被动靶向功能,其对HeLa细胞的毒性实验结果表明:当纳米粒子浓度达到2 mg/mL时细胞的存活率依然达80%.

1971年,Raynaud等人就已经发现[SiW12O40]4-在体外能够抑制小鼠纤维肉瘤病毒,从此展开了POM在医学治疗领域的研究.此后人们陆续发现并验证PM-8、PM-19、PM-520、PM-523等具有抗病毒(HIV、HSV、DFV等)、抗肿瘤及抗菌活性[3].

2010年,Jiang[25]报道了一种具有抗肿瘤活性的POM/明胶纳米粒子,该纳米粒子是一个良好的药物载体,其载药量可达到70%.同时实验发现该载体本身也具有一定的抗癌活性:当该纳米粒子浓度达到100 mg/KG时,肿瘤体积9 d后只增大了近10%,而正常生长的肿瘤体积增大近35%.

Menon报道的基于EuWAs的POM/壳聚糖聚合物纳米粒子也具有抗肿瘤[21]效果,该材料在体外药物释放实验中表现出较慢的释放速度.进一步对用纳米粒子孵育的肿瘤细胞进行活性氧的检测,发现细胞产生的活性氧比对照组多,推测了细胞死亡的机理(图11).

2013年,Qu将K8[P2CoW17O61]和Aβ15-20 (β靶向肽酶抑制剂)结合,得到纳米粒子[26].该纳米粒子对小鼠脑油液内淀粉样蛋白的聚集(阿尔茨海默病AD发病的第一步)具有良好的抑制作用,并且可以作为荧光探针对POM起抑制的过程(即Aβ蛋白的形貌变化)进行实时监控.

同年,Wang等人合成了一种新的Kiggen型的POM抗癌[27]复合物[(W(OH)2)2(Mn(H2O)3)2(Na3(H2O)14)(BiW9O33)2](Himi)2·16H2O(WMnBi),并将其作用于人的胃癌细胞,发现该物质可以抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡.从该物质与其他抗癌药物分别作用于胃癌细胞时测得细胞活性对比可看出效果明显.

关于杂多酸金属簇/纳米粒子的具体应用远不止这些.杂多酸金属簇之所以受到越来越多的关注就是因为它在实际生活和生产中有着各种优点及潜在价值.关于它的合成及应用未来在化学领域将会占据重要一席.

5结论与展望

多金属氧酸盐的研究日益受到该领域科学工作者的关注,这不仅仅是因为它们迷人的结构,更是由于其在各方面具有潜在的应用.在材料化学方面,它具有很好的光学、磁学、电学等性质;在药物化学方面,其具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒等特性.

杂多酸金属簇/纳米粒子的研究近些年也已暂露头角,但是还有很多问题需要解决,还有很多未知需要去扩展.

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(责任编辑：郁慧)

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Progress in the synthesis of heteropolyoxometalate clusters andtheir applications in biological treatmentYAN Yuping, YANG Hong, ZHOU Zhiguo, YANG Shiping

(College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Abstract:Due to their unique physical and chemical properties,polyoxometalates (POMs) attract more and more attention in recent years.In the POM′s research field,the coordination chemistry of transition metals/ rare earth metals with POM is one of the priorities.Their complex nanoparticles with polymers (such as starch,gelatin,chitosan,etc.) have some advantage such as low toxicity and high efficiency in tumor therapy.This paper reviews the progress in the synthesis and the anti-tumor study of heteropolyoxometalate clusters.

Key words:polyoxometalates; complex nanoparticles; biological Treatment

通信作者:周治国,中国上海市徐汇区桂林路100号上海师范大学生命与环境科学学院,邮编:200234,E-mail:zgzhou@shnu.edu.cn

基金项目:国家自然科学基金(21371122)

收稿日期:2014-06-06

中图分类号:O 611.66

文献标志码:A

文章编号:1000-5137(2015)02-0190-09