神奇的人体肠道微生物

杨雄雄

人类微生物组计划（HMP）和人类肠道宏基因组学（MHIT）计划完成后，人们对自身携带的微生物有了清楚的了解。从人类历史开始之时，微生物就寄居在人体之中。微生物包括细菌、病毒、真菌和少数藻类等。

人体中寄居着数万亿微生物，它们的数量超过了人体细胞，二者之比为10∶1。而且，人体内的微生物主要寄居在肠道内，共有1000～2000种。每个人的肠道中都有至少100多种细菌，还有一些数量和种类尚未弄清的病毒。以细菌和病毒为代表的人类肠道中的微生物对生命功能和人体健康具有神奇的作用，因为它们具有调节代谢、营养、免疫和保护机体的功能。现在，人们对肠道细菌的作用了解得更多了。

消灭致病菌，保障健康

人体肠道菌群主要由硬壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、蛋白菌门和疣微菌门等种类繁多的细菌构成，这些细菌在肠道内形成一定的比例，从而控制着肠道菌群的平衡，除了维持人体正常的生理功能外，也避免了一些细菌导致的疾病，如腹泻、感染等。

但是，如果肠道菌群失衡，某一类细菌增多，就会导致疾病，例如，肠道内艰难梭菌的增多就会引起腹泻。艰难梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，本身没有侵袭性，但是也有一些产毒的艰难梭菌通过分泌毒素A、B以及二元毒素引起腹泻、结肠炎甚至致死性伪膜性肠炎，这些疾病统称为艰难梭菌感染（CDI）。

研究人员发现，健康人与初发艰难梭菌感染患者粪便菌群主要由拟杆菌门和硬壁菌门的细菌组成，但是，复发性艰难梭菌感染患者粪便菌群中的拟杆菌门细菌大量减少甚至消失，而由其他在正常粪便中占少数的菌群，如变形菌门和疣微菌门的细菌等组成，呈现肠道细菌菌群的多样性减少。现在，艰难梭菌感染每年可导致美国约1.4万人死亡。目前最大的难题是，由于艰难梭菌耐受抗生素，几乎所有的抗生素治疗都不奏效。

不过，研究人员发现，不用抗生素也可以治疗艰难梭菌感染。2012年11月13日发表在《内科学年鉴》上的一项纳入20项研究共涉及3800人的荟萃分析发现，益生菌可以使艰难梭菌相关性腹泻的发病率减少66%。根据这个研究结果，美国新的《艰难梭菌感染诊治及预防指南》建议，对于万古霉素治疗后出现第3次复发者，应考虑粪便移植。粪便移植治疗复发性艰难梭菌感染的有效率高达89.7%，不良反应极少。

显然，移植健康人的大便就是移植正常人的肠道菌群，尤其是其中的益生菌，以此来治疗艰难梭菌感染。移植健康人的大便到患者肠道进行治疗虽然有效，但是这种方式让人产生厌恶感，而且安全性并不能保证，于是研究人员研发了一种大便药，即用健康人的含有正常菌群的大便来制成药物以治疗复发性艰难梭菌感染。

美国哈佛大学医学院儿科感染性疾病专家杨斯特等人把健康人的冰冻大便做成1.6克的胶囊，对20名确诊为艰难梭菌感染的患者（11～89岁，平均年龄64.5岁）进行药物试验治疗。对患者的要求是，至少有3次中度艰难梭菌感染的症状，使用万古霉素6～8周治疗无效，或者至少有2次严重艰难梭菌感染的症状，并需要住院治疗。粪便来自健康志愿捐赠者，经过零下80℃到零下112℃低温冻存。患者连续2天每天服用15个大便胶囊药丸，随后进行6个月的症状和副作用的随访。

研究人员在调查后认为，这种大便药不仅有疗效，而且安全。药物有效的标准是，腹泻缓解8周内不复发;安全的标准是，未出现躯体及心理副反应、毒性反应、变态反应等非治疗所需的反应。研究表明，14名患者一次治疗腹泻缓解率达70%，6名无效患者重新治疗后4名患者腹泻缓解，总体腹泻缓解率达到90%。此次研究没有发现该药的严重副作用。这一研究结果已发表于2014年10月11日的《美国医学会杂志》。

大便药丸治病的原理在于，可以将健康人大便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，从而治愈艰难梭菌感染。因此，这种治疗可以美其名曰“肠道微生态移植”。

调节代谢，控制富贵病

人体肠道内的细菌不仅执行着免疫防御功能，而且有调节内分泌和控制代谢的作用，因此对人的健康和生命具有重要的意义。最近的两项研究发现，肠道中的两种菌群对防止人的肥胖和代谢疾病（如二型糖尿病）起了重要作用。

比利时鲁汶大学的帕特里斯·卡尼等人发现，肥胖症和二型糖尿病病人体内发生炎症、肠道菌群遭到改变、肠道的屏障受到破坏，主要原因在于，其中一种菌群的数量下降，使肠道内的菌群失去了平衡制约作用。

尽管人体肠道菌群中的疣微菌门细菌的数量较少，但是，疣微菌门中的一种细菌A. muciniphila（下文简称A细菌）对肥胖症和二型糖尿病的发病具有重要作用。在健康的哺乳动物肠道中，A细菌占肠道菌的3%～5%。但在患有肥胖症或二型糖尿病的人和小鼠中，这种细菌在肠道内的水平要低得多。

对小鼠的试验发现，摄取高脂饮食的小鼠肠道中的A细菌比正常饮食的小鼠少100倍。为了证实A细菌减少是否诱发了小鼠的肥胖症和糖尿病，研究人员给这些小鼠喂食有活性的A细菌，并通过饮食促进肠道菌的生长。一段时间后，这些小鼠肠道的A细菌恢复到正常水平。

当小鼠的A细菌恢复正常后，这些小鼠与对照组小鼠相比，体重减轻，脂肪量减少，肠道黏液层增厚，胰岛素抵抗得到缓解。此外，小鼠的其他许多与肥胖和代谢疾病相关的指标也得到了改善。卡尼等人认为，小鼠肠道中的A细菌的数量恢复到正常状态可以改善小鼠的代谢，逆转高脂饮食诱发的代谢紊乱。原因在于，正常的A细菌能增加肠道中内源性大麻素的水平，这一信号分子可以帮助机体控制血糖水平，并且协助肠道抵御有害微生物。

无独有偶，伦敦国王学院和美国康奈尔大学的研究人员对人类双胞胎的研究发现了一种鲜为人知的肠道菌，这种细菌也是导致人们肥胖和患糖尿病的诱因，而且这种细菌可高度遗传，它们在身材苗条的人体内更为普遍，但是，在肥胖者体内数量较少，这种细菌是Christensenellaceae（以下简称C细菌）。

研究人员收集了416对双胞胎的1000份粪便样本，对其中的微生物进行了基因测序。与异卵双胞胎相比，同卵双胞胎（基因完全相同）之间的C细菌丰度更为相似，在身材较瘦的人体内丰度更高，但在肥胖者体内的丰度较低。这说明C细菌与遗传有关。

为了探讨C细菌对肥胖的作用，研究人员把这种细菌移植到小鼠体内，抑制了这些小鼠的肥胖（与对照组相比）。这从微生物的角度解释了以前人们所认知的遗传变异、肠道菌与代谢疾病和肥胖的关系。确切地说，C细菌是控制人肥胖的细菌，提高这种细菌的丰度，就有可能帮助人们避免肥胖或者有效减肥。

A细菌和C细菌都可以控制人的肥胖，它们的丰度正常或数量增多可以减少肥胖，反之则造成肥胖。因此，这些微生物将是预防和治疗肥胖症、糖尿病的一种突破口，无论把它们作为药物的新靶标，还是直接把它们作为药物移植到肥胖症和糖尿病患者的体内，都有可能起到预防和治疗肥胖的作用。

肠道细菌抗病的分子机理

疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，研究人员发现，儿童被蚊子叮咬后最容易染上疟疾，但成年人被蚊子叮咬后则比儿童患疟疾的少。原因何在？过去，一种通俗的说法是，成人的免疫系统已经发育成熟，因此抵御疟原虫的能力比儿童强，疟疾的发病率也就低于免疫系统尚未发育成熟的儿童。但是，这种解释太为笼统。现在，研究人员通过对肠道菌的研究从分子角度解释了为何儿童比成人更容易患疟疾。

葡萄牙古尔班基安研究所的研究人员发现，人体内的一些肠道菌表面有一些糖分子，这些糖分子称为聚糖。人体免疫系统识别这些聚糖之后，能产生高水平的天然循环抗体，后者就是人体抗御疾病的卫士之一。更进一步的是，针对肠道菌表面聚糖的天然抗体，也能够识别一些病原体表面相似的糖分子，例如识别疟原虫表面类似的糖分子，从而攻击疟原虫，避免疟疾的产生。

古尔班基安研究所的巴提亚·伊尔马兹博士发现，人体肠道内一种最常见的大肠杆菌——大肠埃希氏菌（E.coli）能产生类似疟原虫的聚糖半乳糖残基，因此，这些大肠杆菌的半乳糖残基能诱导机体生成天然的抗体，称为抗半乳糖残基抗体。这些抗体产生后，就会识别疟原虫产生的半乳糖残基，把疟原虫当成外来入侵物而发起攻击。攻击的过程是，抗半乳糖残基抗体激活免疫系统中的补体系统，从而呼唤免疫系统的其他成员来杀死疟原虫，由此阻止这种寄生虫从皮肤进入血液而导致疟疾的产生。

在热带和亚热带的疟疾高发地区，只有一部分成年人被蚊虫叮咬之后会感染疟疾，而5岁以下的儿童明显更容易受到感染，这说明成年人拥有更好的抗半乳糖残基抗体，能抵御疟原虫进入血液。研究人员推论，婴幼儿体内还没有足够多的大肠杆菌，因此不能诱导机体生成高浓度的抗半乳糖残基抗体，以抗御疟疾的产生。

为了证明这一点，伊尔马兹等人把人工合成的半乳糖残基输入小鼠体内，让小鼠产生了高水平的抗半乳糖残基抗体，结果，这些抗体让小鼠的疟疾发病率大大减少，这说明正是抗半乳糖残基抗体的水平不高才使婴幼儿容易患疟疾。

因此，如果能直接把成人体内的大肠杆菌产生的半乳糖残基当成疫苗来使用，输入到儿童体内，刺激儿童产生高水平的抗半乳糖残基抗体，就有可能预防和减少儿童患疟疾。当然，这需要进行人体试验才能确定。

肠道细菌有助于抗癌

现在，研究人员还发现，人体肠道中的细菌也有助于抗癌，但是，这种抗癌作用不是直接的，而是间接的，因为肠道菌群有助于抗癌药物发挥更好的疗效。法国和美国研究人员从不同角度发现了肠道细菌帮助抗癌药物发挥作用的机理。

环磷酰胺是一种常用的抗癌化疗药物，法国巴斯德研究所的研究人员对小鼠试验发现，环磷酰胺能够破坏肠道黏液层，让肠道细菌进入循环系统，其中一些细菌能够到达脾和淋巴结，促成这些部位产生和形成免疫细胞，如免疫T细胞和免疫系统中的其他成分，它们会攻击癌细胞。但是，当研究人员用抗生素杀死试验鼠的肠道细菌后，环磷酰胺间接促进免疫细胞和其他免疫因子生长的能力就会大大降低。也就是说，肠道细菌和化疗药物共同合作增强了免疫系统的功能，从而能有效杀死癌细胞。

美国国家癌症研究所的研究人员则从另一个角度发现细菌能帮助化疗药物治疗癌症。研究人员对正在接受化疗并且估计存活率约有70%的患癌小鼠进行试验，用抗生素杀死小鼠肠道内的细菌。结果，小鼠按正常剂量和服药时间服用化疗药物后不再起作用，在化疗药物对癌症无效后，小鼠的存活率在两个月后下降到20%。

美国研究人员试用的一种比较有效的化疗药物奥沙利铂，对治疗结肠癌有较好的效果。当小鼠的肠道菌群正常时，奥沙利铂治疗小鼠结肠癌的效果最好。但是，在对小鼠服用抗生素杀死很多肠道细菌后，奥沙利铂的药效就大打折扣。

美国研究人员的这项研究虽然没有揭示为何肠道细菌有助于化疗药物发挥作用，但是，他们认为，正常的肠道菌群是和化疗药物共同作用，让免疫系统的功能得到增强，从而能抑制或杀死癌细胞。当然，这一机理还需要更多的研究才能进一步证实。而且，由于不同的细菌对特定的抗癌药才有促进药效的作用，因此，还需要深入研究特定的抗癌药是由哪一种肠道细菌助它们一臂之力的。

上述研究结果提示人们，人体内还有更多的微生物的功能没有发现和挖掘，假以时日，人体的微生物都有可能得到利用，它们既可能是人类药物的天然宝库，还可能具有更多的对人的健康有益的作用。

【责任编辑】张田勘