肿瘤放射治疗中辐射增敏剂的应用进展

冉晨曦，何人可，汤小玲，郭忠(西北民族大学医学院，甘肃兰州 730030)



肿瘤放射治疗中辐射增敏剂的应用进展

冉晨曦，何人可，汤小玲，郭忠(西北民族大学医学院，甘肃兰州 730030)

摘要：肿瘤放射治疗中辐射增敏剂的作用机制主要包括改变肿瘤微环境、清除自由基和电子、细胞周期同步化、抑制DNA损伤修复、促进细胞凋亡和生物还原作用。目前临床应用的常规辐射增敏剂有硝基咪唑类化合物、环氧化酶-2抑制剂、铂类、天热药物，为减轻不良反应，采用小剂量多次照射或与解毒药物并用或局部用药等。新型辐射增敏剂有纳米粒、核仁素的特异性核酸适配体AS1411、STAT3反义寡核苷酸，他们作为放疗增敏剂能在肿瘤组织内被动靶向地聚集，进而达到杀死肿瘤的目的。近年来，寻找更高效辐射增敏剂的重点放在能影响某些还原酶的药物，设法进一步加重肿瘤乏氧状态，并且使提升细胞放射抗性的蛋白表达量下降，从而发挥细胞毒作用。

关键词：肿瘤；放射治疗；辐射增敏剂

放疗是治疗恶性肿瘤的常规手段，其原理在于利用不同剂量的射线对肿瘤进行照射，进而抑制和消灭癌细胞。放疗可单独应用，亦可伴随其他医疗手段共同应用。放疗只对某些辐射敏感性较高的肿瘤有较好的疗效，而对于临床上大部分肿瘤不敏感[1]。因此，在放疗治疗过程中，需要利用其他各种辅助手段来降低某些肿瘤对辐射的抵抗能力，提高其辐射敏感性[2]。辐射增敏剂是近几年在肿瘤临床研究这一板块中较为活跃的“新大陆”。由于耐低氧细胞的存在，通常辐射治疗不能完全清除癌细胞。为了增加乏氧细胞对放射的敏感性，研究者曾进行了很多努力和尝试，比如加大放疗的剂量、使用乏氧细胞增敏剂、放疗和化疗药物联合应用等[3]。辐射增敏剂是用来提高肿瘤中乏氧细胞对放疗的敏感性，提高放射线对肿瘤细胞的杀伤率、增强放疗效果的药物。其机制主要包括改变肿瘤微环境、清除自由基和电子、细胞周期同步化、抑制DNA损伤修复、促进细胞凋亡和生物还原作用[4]。现将近年来临床常用的肿瘤放疗中辐射增敏剂的应用进展情况综述如下。

1常规辐射增敏剂

1.1硝基咪唑类化合物硝基咪唑类是一类具有亲电子活性结构的硝基芳烃化合物，该结构能参与乏氧细胞的生物还原代谢[5]。江曼等[6]发现该类化合物可将放射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤固定，抑制其DNA的损伤修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性。研究发现，2-硝基咪唑衍生物如米索硝唑(MISO)在临床前试验中对肿瘤有较好的放射增敏作用。研究[7]发现，MISO的辐射增敏强度一方面取决于硝基位置，因侧链与细胞毒性和溶解度有关，主要通过与辐射产生的游离基交互反应使细胞敏化；另一方面取决于能安全耐受的药量。如今，MISO在10多个国家临床试用，结果表明对某些肿瘤的增敏效果是肯定的。为了减轻不良反应，采用小剂量多次照射或与解毒药物并用或局部用药等。

近年来，一类新的2-硝基咪唑类衍生物TX-1887合成了，这类化合物通过抑制血管生成因子如VEGF、bFGF、IL-8和MMP-9表达即抗血管生成、抗转移和免疫增强从而起到肿瘤放疗的增敏作用[8]。

1.2环氧化酶(COX)-2抑制剂COX是前列腺素合成途径中的关键酶，能催化花生四烯酸(AA)合成前列腺素(PGs)。COX有COX-1和COX-2两种亚型。COX-2是一种诱导型酶，在正常生理状态下几乎不表达或甚少表达，而在细胞因子、生长因子、促癌剂、缺氧、炎症介质等的刺激下，COX-2可诱导性地表达增加。董济民等[9]发现，COX-2有促进肿瘤发生及细胞生长的作用，并可抑制免疫和细胞凋亡，促进肿瘤的血管生成、侵袭和转移。肿瘤中COX-2和其产物PGs可使肿瘤对放射或化疗药物产生抵抗。选择性COX-2抑制剂能抑制COX-2的催化活性，显著降低细胞内PGE2水平，抑制新生血管生成，增加肿瘤氧合状态，提高肿瘤细胞对射线的敏感性。

1.3铂类包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。这些药物现已证实可增强射线的细胞杀伤力。钱宇等[10]发现，其机制包括辐射诱导的自由基促进有毒铂中间体的形成、抑制DNA修复、辐射导致细胞对铂的吸收增强和细胞周期阻滞等。铂类药物在细胞内形成DNA蛋白质交联，在DNA中形成链内和链间交联，细胞通过修复这些交联使DNA链断裂。当铂类药物联合放疗则会增加致死性DNA双链断裂[11]。

顺铂是一种传统抗癌药物，近年来发现，其抗肿瘤活性强，还能增强某些肿瘤的辐射效应。齐忠志等[12]发现，顺铂对人胶质瘤SH-44细胞具有杀伤及放射增敏作用。机制可能是加强射线对肿瘤细胞的诱导凋亡效应，增加其杀伤肿瘤作用。细胞放射敏感性在一定程度上取决于促进凋亡和抑制凋亡间的相互作用，凋亡反应增加同时伴有细胞放射敏感性的增高，凋亡的细胞具有更高放射敏感性。

1.4天然药物中医药学历史悠久，博大精深，活血化瘀中药放射增敏剂的开发已成为抗癌药物的中药组成部分。如今，随着抗癌药物的开发已将活血化瘀类中药列入其中，大量实验证明活血化瘀中药可改善肿瘤乏氧情况，具有放射增敏作用。且有疗效佳、毒性低、使用方便等优势。

姜黄素是从姜科植物的根茎中提取出的一种酚类色素，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和降血脂等多种作用，能诱导肿瘤细胞凋亡[13]、抑制肿瘤细胞转移和侵袭[14]并能逆转肿瘤细胞耐药、增强放、化疗敏感性[15]。吴宏等[16]探讨了姜黄素对胃癌细胞株SGC-7901放疗敏感性的影响，发现低剂量姜黄素可显著提高胃癌细胞株SGC-7901的放疗敏感性，作用机制是姜黄素对胃癌细胞的周期分布有明显影响，具有G2/M期阻滞作用。提示姜黄素对胃癌细胞株SGC-7901的放疗增敏作用可能与其能促进细胞的G1/S期向G2/M期转换相关。

2新型辐射增敏剂

2.1纳米粒随着科技的发展，纳米技术不仅在物理界取得了进步，而且逐渐涉入到医学界，现在越来越多的医学研究涉及到纳米，如辐射增敏。廖云志等[17]发现，银纳米粒具有明显的病毒复制抑制作用，抗病毒效果明显，它能产生毒性作用，造成对肿瘤细胞DNA的损伤，促进细胞凋亡。其机制在于破坏肿瘤细胞线粒体的呼吸作用，从而终止ATP合成。

近期科学家还发明了一种以黄金为基础的纳米粒(简称金纳米粒)作为放疗增敏剂，其能在肿瘤组织内被动靶向地聚集，进而达到杀死肿瘤的目的[18]。

2.2核仁素的特异性核酸适配体AS1411核仁素是核仁中含量最丰富的磷酸化蛋白，具有多种生物学功能：调控核酸体的合成与成熟，参与细胞增殖、生长、胞质分裂、染色质复制、核仁的发生等[19,20]。AS1411可与肿瘤细胞表面的核仁素特异性结合。李东梅等[21]发现，AS1411预处理不影响由辐射引起的细胞周期阻滞，但能促进辐射诱导的Hela细胞凋亡率的增长。AS1411通过阻止由辐射引起的DNA损伤修复及诱发细胞凋亡增加Hela细胞的辐射敏感性。

2.3STAT3反义寡核苷酸STAT3是一种存在于细胞质与酪氨酸磷酸化信号通道相耦联的具有关键作用的双功能蛋白，调节下游多个靶基因表达，在多种肿瘤细胞和组织中均有高表达和活化[22～27]。祝宝让等[28]发现，体内阻断STAT3信号通路后，肿瘤细胞表面的促凋亡分子Fas表达升高以及逆转肿瘤的免疫抑制微环境及抑制微血管形成等因素的参与，加上电离辐射本身对生物大分子的损伤和液体系列功能基因改变的联合作用，使肿瘤细胞的辐射敏感性增加，有利于在较低的辐射剂量下杀死更多肿瘤细胞。因而，靶向阻断STAT3信号通路在辐射增敏领域有较好的前景。

总之，最近几年辐射增敏的研究越来越多，在其提高肿瘤放疗敏感性、增强放疗效果的同时，也存在一些问题，主要的问题体现在辐射药物持续时间、毒性、剂量等方面。相信随着科技的进步，将会研发出更加完美的辐射增敏剂。

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(收稿日期：2014-10-20)

通信作者：郭忠

基金项目：甘肃省自然科学研究基金项目(1208RJZA246)；西北民族大学2014年国家级大学生创新创业训练计划项目(201410742057)；西北民族大学2014年本科生科研创新项目(URIP14280)。

中图分类号：R730.5

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)03-0086-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.035