终末期肾病患者甲状旁腺激素水平目标值的设定

贾凤玉 综述 龚德华 审校



·肾脏病基础·

终末期肾病患者甲状旁腺激素水平目标值的设定

贾凤玉 综述 龚德华 审校

甲状旁腺激素(PTH)由甲状旁腺分泌，是反映慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)的重要指标。PTH值受个体差异、饮食、采血时间及不同检测方法的影响存在变异性。终末期肾病(ESRD)患者PTH目标值范围主要根据骨折发生率和死亡率划定，但尚无确凿证据说明PTH与死亡率的因果关系。用PTH的变化趋势而非单次检测结果来指导临床，结合其他影响因素综合理解CKD-MBD是目前的研究热点。2009年，KDIGO指南制定ESRD患者的PTH目标值范围较2003年K/DOQI指南放宽，带来PTH均值呈升高趋势。规范检测方法、探索有益生存的目标值范围是今后研究的方向。

甲状旁腺激素 终末期肾病 慢性肾脏病矿物质和骨异常 变异性

甲状旁腺激素(PTH)是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，由84个氨基酸组成，主要作用于骨和肾脏，调节钙磷代谢，促使血钙升高，血磷降低。患者出现慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)时，甲状旁腺功能异常是其重要的病理机制之一。终末期肾病(ESRD)和透析患者的CKD-MBD常表现为继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)，PTH水平升高，伴随骨折风险的增加；也有患者出现甲状旁腺功能低下，表现为低PTH血症，常与低动力骨病有关。如果PTH目标值设定不恰当，与其有关的治疗可能促进ESRD患者的心血管钙化和心血管疾病，进而导致预后不良[1]。设定PTH目标值的目的是希望通过控制PTH在一定范围，尽量维持ESRD患者正常的骨转运和骨矿化[2-4]，并希望以此改善预后。然而，不同的PTH检测法导致检测结果的变异性较大，增加了临床医师对结果解读的难度。再者，即使将PTH控制在目前设定的范围内，异常的骨重塑仍会发生。为此，KDIGO的CKD-MBD指南将探索适宜的PTH水平列为推荐的研究课题。

由于个体差异和检测方法本身的变异度造成PTH值没有临床意义的波动称为生物变异性。一项研究给22个稳定透析患者连续检测PTH(2次/周)，结果证实由于生物变异性的存在，PTH值只有波动>70%才具有临床意义[5]。这一发现很有意义，因为根据目前指南的要求，PTH较小幅度的变化就可能带来治疗措施的变化，而无法排除是否受到了生物变异性的干扰。解决方法首先是统一检测前的饮食条件、抽血方法和改进检测方法，尽量减小生物变异性。饮食可影响PTH水平，夜间PTH水平会升高，因此检测PTH应在夜间空腹后次日晨抽血。其次是探索更为合理地目标值范围，动态观察检测值的变化趋势，并对检测结果给予更合理地解读。

PTH检测法和变异性

PTH在血循环中有4种形式：全段PTH(iPTH)(1-84 PTH)、氨基端片段PTH(N端片段)、中间段PTH及羧基端片段PTH(C端片段)，后两者无生物活性。PTH的检测已有50年的历史，第一代检测法的原理是以人PTH取代与牛(猪)抗PTH抗体结合的碘标记牛PTH[6]，用标记的未结合牛PTH水平间接反映人PTH的水平。这种方法主要检测C端片段的PTH，但C端片段在慢性肾衰竭时发生蓄积，不能代表功能性的iPTH分子的水平。第二代检测法部分克服了这一局限性，用双抗体免疫夹心放免法，一个抗体检测PTH的C端，另一个抗体为标记抗体，检测PTH的N端，最终测得的是iPTH，不足之处是二代法在测1-84PTH的同时，也检测了很多7-84PTH[7]，而7-84 PTH 与1-84PTH的生物活性恰恰相反，导致二代法有可能高估患者甲状旁腺功能亢进的程度。最早出现的二代法为Nichols’ Allegro法，随后相继有多种放免或非放免二代法问世。新型的第三代PTH检测法也是双抗体法，其标记抗体检测的是前4个或6个氨基酸表位[8]，因而只检测1-84PTH而不包括7-84PTH片段。

除每一种检测法自身的变异性外，由于检测的具体成分不同，不同检测法之间得出的PTH值变异性也很大。一项研究使用多种二代法[Nichols’ Allegro iPTH IRMA,Nichols Advantage iPTH immunochemiluminescent assay (ICMA),Scantibodies’ Total Intact PTH IRMA,DiaSorin’s N-tact iPTH IRMA,DPC’s Coat-A-Count iPTH IRMA,Roche’s Elecsys iPTH ICMA,and DSL’s Active iPTH IRMA]检测46例血液透析患者的PTH，结果其他二代法的检测结果为使用Nichols’ Allegro法检测结果的60%～152%[9]。三代法检测的PTH值约为二代法的50%。PTH 检测法的不统一，不仅无法解决变异性问题，也导致了临床研究结果不具备可比性。Lehmann等[10]研究证明，第三代检测法没能比二代法为预测骨重塑提供更多信息，二代法与三代法在预测ESRD骨转化方面有同等效力，而且第三代方法尚存在标准化的问题。有学者曾建议同时采用两种方法，认为1-84PTH/7-84PTH的比值比任一单独的检测法有更好的预测骨转化能力[11]。这一发现在随后的研究中未能得到证实，因而未被广泛接受。

PTH的目标值

早期发现PTH水平与骨转化之间有相关性的研究采用Nichols’ Allegro法。在一项ESRD患者骨活检的研究中，严重甲状旁腺功能亢进、轻度甲状旁腺功能亢进及低动力性骨病患者的平均PTH水平分别为(472±52) pg/ml、(145±13) pg/ml和(70±5) pg/ml[12]。在另一项大型ESRD患者的队列研究中，对骨转化采用严格的诊断标准，得出了类似的结论[13]。

基于这些早期研究，2003年K/DOQI指南推荐ESRD患者PTH的目标范围为150～300 pg/ml[3]。然而，这些研究使用的Nichols’ Allegro法已经逐渐被新型二代法取代。显然，由于检测方法变异性的存在，以目前方法的检测结果去对应K/DOQI指南的推荐是不恰当的。目前发现，PTH控制在150～300 pg/ml范围内的患者出现了异常的骨转化，PTH>300 pg/ml的患者也会出现低转运骨病。这些异常不排除与PTH检测方法的生物变异性或与只用单次PTH检测结果来反映甲状旁腺功能有关。

以K/DOQI指南建议的目标值衡量时，PTH达标率普遍较低，DOPPSⅡ报告ESRD患者的达标率仅26.20%，DOPPSⅣ的达标率为21%～37%[14]。2007年，北京市血液透析患者平均iPTH水平为421.5±489.2 pg/ml，达标率仅28.5%[15]。意大利的FARO-2研究报道60%～70%的透析患者钙、磷和PTH三项指标未能达标[16]。2013年，西班牙一项涵盖全国15%血液透析患者的多中心研究发现，在1年随访中，钙、磷和PTH三项均持续达标的比例仅1%，而且不同中心的达标率差异很大[17]。

2009年，KDIGO工作组推出CKD-MBD诊治指导，推荐ESRD患者PTH目标值在检测方法正常值上限的2～9倍(约130～600 pg/ml)，以PTH变化趋势为参考调整治疗，而不是仅凭一次孤立的检测结果。鉴于二代检测法具有更好的实用性和较少的局限性，KDIGO推荐应用二代法而不是三代法[2]。这一推荐部分克服了不同中心检测方法的变异性，使PTH的达标率有所提高，动态监测的原则更有助于临床医生解读检测结果。

2013年，南京军区南京总医院肾脏科血液净化中心采用二代法检测PTH，95例维持性血液透析患者血清钙、磷、iPTH的达标率(KDIGO)为43.3%、58.3%和39.3%，随访1年后的达标率为55.2%、60.9%和49.6%，达标率的改善可能与这组患者的观察和治疗较前更为积极有关(未发表资料)。由于随访时间较短，还不能回答达标率对死亡率影响的问题。

新指南面临的问题

与2003年发表的K/DOQI指南相比，2009年KDIGO指南的变动主要是顾及了PTH变异性和PTH与CKD患者死亡率之间的相关性。2010年K/DOQI发表了对KDIGO指南的解读，也推荐了一个目标值范围(130～600 pg/ml)，出发点同样是控制PTH达标以降低死亡率[4]。但迄今为止，PTH与CKD患者死亡率之间的确切机制还不清楚，直接的因果关系还没有确立。尽管在原发性甲状旁腺功能亢进患者、普通老年人群、非CKD患者的流行病学和基础研究发现，PTH升高与心血管事件和全因死亡增加有关；一项源于美国肾脏病数据系统(USRDS)的14 829例血液透析患者的回顾性研究也显示，当PTH水平>480 pg/ml时，心血管事件和全因死亡风险明显增加[18]；意大利前瞻性观察性研究FARO发现钙、磷和PTH三者均达标(K/DOQI)的患者与未达标的患者相比，24个月生存率为95.7%比71.1%[14]。PTH<150 pg/ml的透析患者死亡率高于PTH达标的患者[19]。但是，一项对30万例以上的CKD患者、绝大多数是ESRD患者的荟萃分析却未发现PTH水平与死亡率之间有相关性[20]，而且目前还没有前瞻性随机对照研究证实，达到目前指南推荐的目标值可使骨折率和死亡率的硬终点降低，还有学者担心采用目前的目标值指导临床有导致甲状旁腺功能过度抑制的风险[21]。

SHPT的治疗已经与过去不同，新的药物如维生素D类似物、非钙磷结合剂和拟钙剂(西那卡塞)在临床使用越来越广泛。如何运用KDIGO或K/DOQI制定的PTH目标值指导药物治疗是一个值得探讨的问题。如早期应用西那卡塞的研究证实与标准的维生素D治疗相比，按K/DOQI制定的PTH标准，前者的达标率更高[22]。然而，2012年，发表在《新英格兰医学杂志》的EVOLVE临床试验中，与安慰剂相比，西那卡塞并不能改善透析患者心血管事件或骨病的硬终点[23]。制定治疗方案所参考的PTH值存在变异性、用以指导用药的目标值范围是否恰当，都可能是导致阴性结果的原因。有学者认为不能用单一模式指导CKD-MBD的临床实践[24]，如EPHEYL研究认为SHPT患者之间存在异质性，使用西那卡塞时不应仅考虑PTH值，需考虑四种临床表型[25]。根据不同钙、磷和PTH水平进行表型划分，有助于区分死亡和心血管住院率风险的高低，进而指导临床治疗。

此外，是否为不同人群设定不同的指标值得考虑。例如，糖尿病患者低动力性骨病的风险更高，这一组人群PTH的低限值应该提高。用相同的PTH目标值指导活性维生素D用药时，黑人和高加索裔白人与非高加索裔白人相比，使用维生素D可生存获益，未使用活性维生素D的黑人患者一年死亡率较非高加索裔白人患者高35%[26]。匈牙利观察性研究发现，老年患者(>65岁)的PTH偏低，达标率更高，活性维生素D和西那卡塞的使用更少[27]，法国对老年(>75岁)血液透析患者的研究得出了类似结论[28]。因此，维生素D治疗的PTH界值的设定需因人种、年龄而异。

同时，全球性指南与各地的临床实测值之间存在差异性。韩国1 018例维持性血液透析患者中30%的患者PTH值处于K/DOQI指南的范围内，更多患者处于较低的PTH水平[29]。2008年版的日本透析治疗协会(JSDT)指南提出iPTH水平与死亡率呈J型，制定了一个非常局限的目标值范围60～180 pg/ml[30]，随后，在2012年，更新为U型，重新定义目标值范围为60～240 pg/ml[31]。中华医学会在2014年颁布了CKD-MBD诊治指导，在考虑到PTH与骨折、心血管钙化、死亡率的相关性，及减少检验偏倚的指导思想下，将PTH的目标值设定为检测法正常值范围的2～9倍[32]。基于区域性差别，有学者提出了“Thinking Global，Acting Local!”(全球化思维，本地化实践！)的观点[29]，缺乏高质量的证据是很多本地化指南的局限性所在。

自2009年KDIGO的CKD-MBD指南发布和医保政策变动以来，美国各透析中心PTH值有升高趋势[33]，2014年5月《Am J Kidney Disease》上同时发表了2篇文章，分析DOPPS的数据后认为，美国透析患者的骨矿物质指标的目标值可能需要调整[33,34]，PTH≥600 pg/ml的比例从3%(2009年)、7%(2010年)升至40%(2012年)(P<0.001)。均值(中位数)从2010年8月的339 pg/ml(245 pg/ml)升至2011年4月的433 pg/ml(321 pg/ml)，升高幅度分别为28%和31%(P<0.001)，此后至2013年4月保持稳定(P=0.1)。但维生素D(73.5%，trendP=0.9)和西那卡塞(22.7%，trendP=0.2)的处方率并无明显变化，说明这种PTH值的升高不能用治疗方案的变动来解释，而主要与新指南发布对PTH目标值放宽有关，事实证明，目标值上限设定较高的医疗单位透析患者的PTH值也升高。除了日本，这种PTH水平升高的趋势在其他参加DOPPS的国家也有体现[35]。PTH升高可能带来不良预后风险增高，因而亟需设计更高质量的研究来寻找更适宜的PTH目标值。

小结:PTH监测是ESRD诊疗的重要组成部分，虽然与ESRD患者高死亡率之间的关系还不明确，它在肾性骨病中的作用是毋庸置疑的。KDIGO指南建议用PTH的变化趋势而不是单次检测数值指导治疗，将第二代检测方法作为标准检测手段[2]，这样可达到尽量弱化检测值的变异性对指标的影响，而且相对普及的二代检测方法有良好的可及性。对于适当的PTH目标值范围仍无定论，KDIGO指南发布后很多国家有PTH均值升高的趋势，这种趋势的利弊尚不明了。需要明确一点，即使将PTH控制在了设定的目标值范围，受多种发病机制影响，异常骨转化仍可能发生。所以，应检测其他反映骨转化的指标如钙、磷、碱性磷酸酶来综合判断[33]，辅助制定治疗方案。到目前为止，尚无一项指南拥有足够的证据能够证实降低死亡率而不增加治疗负担[20]。显然，监测ESRD患者的PTH水平和寻找适宜的解读方法是一项复杂的、需要各国学者继续探讨的临床课题。

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(本文编辑 肖 雨 凡 心)

Target value of serum parathyroid hormone lever in end-stage renal disease

JIAFengyu,GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingClinicalSchoolofSecondMilitaryMedicalUniversity,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Parathyroid hormone (PTH), secreted by parathyroid glands, is an important index of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD).PTH value have variability due to individual differences, diet, blood sampling time and detection methods.PTH target of End-stage Renal Disease(ESRD) is assumed by fraction risk and mortality.But with the absence of robust evidence by far, the causal relationship between PTH and outcome has not been confirmed.The popular view on reading PTH value is to consider the change trend rather than an isolated detection value to guide the clinical practice, and the comprehensive judgment of PTH value should be combined with other related factors.The range of KDIGO guideline(2009) for ESRD is larger than K/DOQI guideline(2003), which cause an increase in mean lever of PTH globaly.To detect a regular method and a proposal target of PTH still have a long way to go.

parathyroid hormone End-stage Renal Disease Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder variability

第二军医大学金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 博士研究生(贾凤玉),国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2015-04-10