肾细胞癌的治疗方法及应用现状

惠丽娜，范开席，徐忠法

(1济南大学、山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南250031;2山东省医学科学院附属医院)

肾细胞癌(以下简称肾癌)占成人恶性肿瘤的2% ～3%［1］，近年来发病率不断升高。肾癌早期症状不明显，约1/4患者确诊时已处于进展期，约1/3患者切除肿瘤后复发［2］。肾癌的治疗方法主要有手术、化疗、放疗、生物治疗、热疗及靶向治疗等，近年来临床趋向于采用热疗、生物治疗及靶向治疗。现就肾癌的治疗方法综述如下。

1 传统治疗方法

肾癌传统的治疗方法包括手术及放疗、化疗。根治性肾切除术是治疗肾癌最有效的方法［3］。对肿瘤直径＜4cm者目前多采用腹腔镜切除术治疗，疗效与开放性手术相当且创伤小。因肾癌细胞具有多重耐药性，因此临床不提倡术后行放疗、化疗以提高5年生存率。近年来肾动脉栓塞术普遍用于肾癌的治疗中，可使化疗药物效果提升4～10倍，且较为安全［4］。化疗可提高晚期患者的治疗有效率［5，6］，放疗可抑制远处转移，但放疗、化疗均无法改善肾癌的自然病程。

2 新型治疗方法

2.1 生物免疫疗法 生物免疫疗法是通过从体外补充、诱导或活化机体内本来固有的生物应答调节系统，能活化和调动具有细胞毒活性的生物活性细胞和细胞因子，以调整各种免疫杀伤性的生物反应。树突状细胞(DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，DC可识别病原，激活获得性免疫系统，直接或间接影响B淋巴细胞增殖活性，活化体液免疫应答，在机体抗肿瘤免疫过程中发挥重要作用［7］，是调控免疫系统以增强肿瘤抗原特异性免疫应答的理想靶点之一［8］。研究发现，CIK具有体外存活时间长、细胞毒活性高、体内外抗肿瘤效果显著和分泌淋巴因子强等优点，可通过发挥自身细胞毒性与分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞，它们之间相互作用所诱发的免疫应答是免疫抑瘤效应的中心环节，两者联合可确保高效和谐的免疫反应［9］。CIK细胞经静脉回输体内后可以迁移至肿瘤部位。在肿瘤局部发挥其细胞毒作用，协助控制肿瘤的生长。CIK细胞体外扩增迅速、抗瘤活性强，还可调节、增强肿瘤患者机体的免疫功能［10］。CIK细胞可用于多种恶性实体肿瘤在手术、放化疗等治疗后的巩固治疗，可提高机体免疫功能、抑制肿瘤复发和转移，也可用于不适宜做手术、放化疗等治疗的患者。研究发现，CIK细胞治疗肿瘤不良反应少，对肝、肾及造血等系统无明显损害、安全性较高，可延长患者生存期，是一种相对低毒、有效的细胞治疗方法［11］。目前Ⅰ/Ⅱ期临床研究证实，DC免疫治疗安全、可行，能诱导抗原特异性免疫反应、诱导肿瘤消退，且较为安全［12］。张澎等［10］研究发现CIK细胞免疫治疗可显著改善肾细胞癌患者预后。高KPS评分、无或仅有一个部位转移者预后较好，增加CIK免疫治疗次数可使患者更大程度获益。

2.2 热疗 热疗是通过物理方法加热使肿瘤组织的温度达到40℃～44℃，引起肿瘤细胞生长受阻甚至死亡的一种治疗方法［13］。目前，热疗已成为继手术、放疗、化疗和生物靶向治疗之后的又一新型治疗方法［14］。热疗可直接杀死肿瘤细胞，降低肿瘤代谢、减缓细胞周期、降低微循环、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭转移。其治疗无创或微创，可缓解疼痛，提高生存质量［15］。近年来，其在晚期肿瘤的治疗中应用较多，包括局部热疗和全身热疗，临床多采用局部热疗法。Wu等［16］采用高强度聚焦超声热疗治疗13例肾细胞癌患者，治疗后87.5%患者血尿消失、90%胁腹痛消失，术后影像显示靶区肿瘤血供停止，瘤块发生皱缩。随访18.5个月，7例死亡(平均生存14.1月)，表明热疗治疗进展期肾癌安全、可行。Gervais等［17］研究发现射频热疗治疗直径5.0cm内外生性肿瘤疗效显著，但对直径＞3.0cm且部分在肾窦中的肾癌疗效欠佳。关于其治疗方案的选择有待于进一步研究［18］。

2.3 靶向药物治疗 目前临床常用的治疗晚期肾癌的靶向治疗药物有抗VEGF/VEGFR类药物索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、帕唑帕尼与抑制mTOR途径药物替西罗莫司、依维莫司等。研究证实，两类靶向药物的作用机制均为下调VEGF和PDGF水平、抑制肿瘤内血管生成［19］。根据2007年美国国立综合癌症网络肿瘤临床实践指南，索拉菲尼和舒尼替尼是转移性肾癌或复发性肾癌的一线治疗药物，尤其对病理为透明细胞癌的患者是首选。对于一线系统性治疗后肿瘤发生进展的转移性肾癌患者，若原一线治疗为免疫治疗，则索拉菲尼和舒尼替尼为Ⅰ类推荐的二线治疗;若一线治疗为分子靶向治疗，则更换其他靶向治疗药物为Ⅱ类推荐的二线治疗。不管是一线还是二线靶向药物治疗晚期肾癌疗效均较好。鉴于肾癌的发病机制复杂，多靶点联合阻断是其治疗发展方向，但目前尚无成熟的联合治疗方案［20］。理论上，联合治疗可同时作用于不同信号通路或一条通路的不同阶段，临床收益显然要高于单药治疗或序贯治疗。但初步临床试验发现，部分患者无法耐受联合治疗的不良反应，故仅有少数患者治疗效果较好。

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