藏药翼首草化学成分及药理作用研究进展

郭晨旭 朱国福

(上海中医药大学中药学院，上海，201203)

综 述

藏药翼首草化学成分及药理作用研究进展

郭晨旭 朱国福

(上海中医药大学中药学院，上海，201203)

翼首草为藏族常用药材，本文主要综述了藏药翼首草的化学成分及药理作用，其中具有抗肿瘤活性的主要为三萜皂苷和环烯醚萜苷，并系统地阐述了三萜皂苷和环烯醚萜苷的抗肿瘤活性及其研究进展，以期为翼首草的研究应用提供一定的参考。

翼首草；化学成分；药理作用；抗肿瘤

翼首草系川续断科翼首花属植物匙叶翼首花Pterocephalushookeri(C.B.Clarke)Heck.的全草[1]，为藏族常用药材，藏语名为榜孜毒乌、榜子毒乌、榜孜夺吾等，在南派藏医药中，翼首草被喻为地上七种仙草之一，应用广泛。我国仅有匙叶翼首草和裂叶翼首草Pterocephalusbretschneidei(Batal.)Pritz两种[2]，主要分布于云南、四川、西藏东部和青海南部，其中匙叶翼首草为藏医习用。藏医认为翼首草性寒、味苦、有小毒，具有清热解毒、祛风湿、止痛的作用。帝玛·丹增彭措所著的《晶珠本草》记载“翼首草解毒，清新旧热，治瘟病时疫，治风湿性关节炎、肠绞痛[3]。《藏药志》[4]中记载“翼首草清热解表，解毒，退烧，清心凉血，祛风湿，止痛，可治感冒发热，肠炎，风湿性关节炎、热症、痢疾、麻疹、荨麻疹及食物中毒”。《中华人民共和国卫生部药品标准》(藏药)中收载了匙叶翼首草，《中华人民共和国药典》2005版[5]及《中华人民共和国卫生部药品标准》(藏药)中收载了多种应用翼首草的藏药复方制剂，如十二味翼首散、洁白丸、二十五味甘子丸、二十五味驴血丸、二十六味余甘子丸、九味青鹏散等。目前在对翼首草药理学研究中，大多数都集中在抗炎、镇痛及抗类风湿性关节炎等方面，而鲜有关于其抗肿瘤方面的报道。本文将从翼首草的主要化学成分及主要活性成分五环三萜类和环烯醚萜苷类抗肿瘤作用方面来综述近年来国内外的研究进展。

1 主要化学成分

研究表明，翼首草中的主要成分为齐墩果烷型五环三萜皂苷类化合物和环烯醚萜类化合物。此外还含有生物碱、黄酮苷、多糖等多种化学成分。田军[6]等人从国产匙叶翼首草中首次分离出马钱素(Loganin)和Canfleyoside两种环烯醚萜苷类成分。张艺等[7]研究发现匙叶翼首草主要含皂苷、环烯醚萜等化学成分。近年来，也有学者陆续从匙叶翼首草中分离出匙叶翼首草花苷A、B、C、D，马钱子素(Loganin)、熊果苷酸(Ursolicacid)、齐墩果酸(Oleanolic)、单环烯醚萜苷化合物(Iridoids)、五环三萜类皂苷(Rivularicin)等化合物[8]。Graikou[9]等人也从希腊产翼首花属植物Ptero-cephalusperennis中分离得到了马钱素(Loganin)、番木鳖酸(Loganic Acid)、Cantleyoside-dimethyl-acetal、Candeyoside、Secologanin、Secologanindimethyl-acetal等6种环烯醚萜苷类成分。综上所述，匙叶翼首草的成分以皂苷类和环烯醚萜苷类化合物为主。

2 药理作用

2.1 抗炎镇痛作用 Zhang[10]等人报道，翼首草乙醇提取物和水提物均有明显的抗炎作用。主要表现为抑制二甲苯致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足肿胀、棉球致大鼠肉芽肿及醋酸致小鼠腹腔通透性增加，其中乙醇提取物作用强于水提物；同时上述2种提取物也具有明显的镇痛作用，能降低醋酸致小鼠扭体反应次数，延长热刺激致小鼠疼痛的痛阈值。关昕璐[11]等研究发现，翼首草正丁醇提取物同样具有明显的抗炎作用。此外，作为翼首草主要成分的环烯醚萜苷类物质马钱素等也具有明显的抗炎镇痛作用[12-14]。

2.2 抗类风湿性关节炎作用 孟宪丽[15-16]等人以翼首草中提取的有效部位为研究对象，用于考察其对佐剂性关节炎大鼠模型的影响。结果显示：翼首草的有效部位对于佐剂性关节炎大鼠模型原发性炎症及继发性关节炎均有较好的抑制作用。并能减轻关节滑膜的病理改变，此作用不依赖于垂体-肾上腺皮质系统，而是通过抑制与类风湿性关节炎有关的促炎症因子如IL-1、TNF-α及炎症递质PGE2、NO的产生达到抗类风湿性关节炎的作用。

2.3 免疫调节作用 张艺[6]等人通过实验发现，翼首草有效部位提取物对实验动物免疫功能也有一定影响，表现为降低正常小鼠碳粒吞噬活性，抑制网状内皮系统吞噬功能此外对正常小鼠的胸腺也有一定的抑制作用。而Mathad[17]等人也证实翼首草的成分之一马钱素具有明显的免疫调节作用，这可能也是翼首草及然降多吉胶囊免疫调节作用的物质基础之一。

2.4 主要化学成分的抗肿瘤作用 通过查阅文献，笔者发现：作为匙叶翼首草主要活性成分的三萜皂苷类和环烯醚萜苷类化学成分具有抗肿瘤作用[18-20]。对于此属植物的化学成分，国内外曾报道做过预试[21-23]，结果表明其中含有生物碱和黄酮苷。

2.4.1 三萜皂苷类 三萜皂苷目前已成为天然产物研究中最活跃和进展最快的领域。三萜皂苷是由三萜皂苷元和糖组成的，常见的是五环三萜与四环三萜两类，五环三萜类化合物广泛存在于天然植物中，生物活性作用强，对肿瘤、炎症、细菌感染、心律失常、高血压、高血糖等方面的疾病均有疗效[24]。大量研究表明这类化合物具有抗肿瘤作用，其中五环三萜类化合物抗肿瘤作用已成为研究热点，有学者研究对荷HT-29结肠癌裸鼠给予黄芪皂苷AST，可明显抑制肿瘤生长，且与化疗药5-氟尿嘧啶和奥沙利铂相比较，AST引起的不良反应要低[25]。人参皂苷Rg3联合小剂量环磷酰胺，三苯氧胺，顺铂，分别作用于S180肉瘤小鼠，荷Hela宫颈癌和荷MCF-7乳腺癌移植瘤裸鼠模型，肿瘤生长抑制显著，且使肿瘤血管相关因子MVD和VEGF表达明显下降。易成等研究发现人参皂苷Rg3与健择联合治疗可以提高肺癌疗效，降低化疗的不良反应[26-28]，说明人参皂苷Rg3和化疗药联用能产生协同作用，有显著抗肿瘤效果。甘草酸(Glycyrrhizic Acid，GA)主要活性成分为甘草酸，是五环三萜类化合物，Ishiwata[29]等的研究表明GA可促进Fas介导的凋亡，以及使肿瘤细胞DNA片段化，通过PS实验可以观察到细胞早期的凋亡。Mu Li-Hua等[30-31]发现紫金牛科植物走马胎中的齐墩果烷型萜皂苷化合物对A549、Hela、HepG2等多种肿瘤细胞株均有抗肿瘤作用。Wu[32]等发现GA能诱导肝癌细胞的凋亡。雷公藤红素，一种木栓烷型的五环三萜类化合物，Zou[33]等研究表明红素对人血管内皮细胞ECV-304有显著的抑制增殖作用。朱砂根皂苷类似物三萜皂苷混合物Ardsacrspn(A+B)可通过阻断细胞周期、诱导凋亡来抑制人白血病HL-60细胞的增殖[34]，说明三萜皂苷可通过影响肿瘤细胞内信号转导通路而诱导调亡。因此，有学者提出，通过进一步研究三萜类化合物药理活性的构效关系及生物合成，有望使其成为一类新型的天然抗肿瘤新药[35]。

2.4.2 环烯醚萜苷类 翼首草另外一个重要的化学成分是环烯醚萜苷类，环烯醚萜类化合物(Iridoids)是一类特殊的单萜化合物。在自然界广泛存在，多见于木犀科、马鞭科、茜草科、龙胆科、玄参科、唇形科等双子叶植物中，具有多种生物活性，如抗肿瘤、保肝、利胆、神经保护作用、抗炎、治疗糖尿病及其并发症等作用。Takasaki等[21]发现筋骨草属植物金疮小草中分离得到的TPA(肿瘤细胞生长促进剂)对诱导产生的EB病毒早期抗原(EBV-EA)产生明显抑制作用，表现出潜在的抗肿瘤活性。活化剂蛋白-1(AP-1)在肿瘤诱发过程中意义重大，所以可通过抑制AP-1的活性来抑制细胞转化。Sang等[22]从茜草科植物海巴戟Morinda Citrifolia L.叶子中分离出环烯醚萜化合物Citrifolinin A和Citrifolinoside，均能显著抑制AP-1活性，半数抑制率(IC50)分别为69.6 μmol/L、29.0 μmol/L。4-deoxykanokosideA、4，7-deoxykanokoside C对三种人癌细胞株(HM02、HepG2、McF7)均有细胞毒性效应。Scyphiphin B1和Scyphiphin B2的混合物对人肝癌细胞株(SMMC-7721)有中度的细胞毒性[17]Citrifolinoside和Citrif01inin A，对蛋白活化剂AP-1有显著的抑制作用，是目前为止发现的惟一两个具有此活性的环烯醚萜化合物[36]。薛存宽等[37]用缬草总环烯醚萜苷进行研究，体外实验发现环烯醚萜的抑瘤率与化疗药5-Fu近似，体内实验环烯醚萜组S180腹水型荷瘤小鼠的一般情况明显好于生理盐水组，体内抑瘤率高达68.71%，提示该药潜在价值。毛俊琴等[38]发现糙叶败酱中环烯醚萜苷元(PS-I、BJ3401)可使荷瘤小鼠(C26)肿瘤重量明显减轻，具有量效关系。王英峰[39]等研究发现含环烯醚萜苷化合物的白花蛇舌草提取物(AE)可使STB小鼠肿瘤生长明显受到抑制，并使小鼠生存周期延长33.7%，

目前环烯醚萜类化合物的化学防癌作用受到广泛关注，有望将其开发成抗癌新药[40]。最新研究发现环烯醚萜类具有DNA合成酶抑制剂的作用，提示其可开发成抑制DNA合成的抗肿瘤新药[41-43]。

3 讨论

基于以上报道，本课题组认为主要含有皂苷成分和环烯醚萜苷成分的藏药翼首草很可能具有抗肿瘤活性，。而通过查阅国内外相关文献，并未发现有关翼首草在抗肿瘤药理学方面研究报道，机理探讨更未触及。为明确翼首草的抗肿瘤作用，本课题组展开相关研究，崔文霞进行了翼首草总皂苷提取纯化的实验室放大工艺考察，建立了翼首草总皂苷的质量评价体系[44]，雷旭东等用翼首草总皂苷CYS对体外培养的4种人肿瘤细胞株(人胃癌细胞株SGC-7901、人肝癌细胞株HepG2、人胃癌细胞株AGS、人乳腺癌细胞株MBA-MD-231)进行增殖抑制实验(MTT法)，结果显示翼首草总皂苷CYS对多种肿瘤细胞株SGC-7901、HepG2、AGS、MBA-MD-231的增殖均有显著抑制作用，并呈明显的剂量依赖关系，IC50分别为12.22 μg/mL，1.01 μg/mL，1.27 μg/mL和10.03 μg/mL。初步确定了其抗肿瘤活性[45-46]。本课题组首次研究发现翼首草总皂苷CYS具有抑制人肿瘤细胞增殖的作用，其涉及肝脏，胃、乳腺等多种器官的肿瘤细胞，可见其作用广泛，抑制作用强，是一个很有发展前景的药物。目前课题组利用翼首草正丁醇部位提取物作为研究对象，发现其中几个双环烯醚萜苷类化合物对多种肿瘤细胞株的增殖具有明显的抑制作用[47]，且实验结果初步表明翼首草正丁醇部位提取物具有诱导肝癌细胞凋亡的作用，但具体抗肿瘤作用机制尚不明确，有待进一步研究，这也是本课题组接下来的研究重点。

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(2014-09-15收稿 责任编辑：张文婷)

Research Progress on the Chemical Components and Pharmacological Action of Tibetan Medicine Pterocephalus Hookeri

Guo Chenxu， Zhu Guofu

(SchoolofPharmcy,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203,China)

This article mainly summarizes the chemical components and pharmacological effects of Pterocephalus hookeri as a commonly used Tibetan medicine, in which triterpenoid saponins and iridoid glycoside are the main ingredients that have anti-tumor activity. This article also reviews systematically their anti-tumor activity and research progress in recent years so as to provide reference for the research application of Pterocephalus hookeri.

Pterocephalus hookeri; Chemical components; Pharmacologic effects; Anti-tumor

国家中医药管理局钱伯文名师工作室项目(编号：A1-Z1401010504)；上海市博士点基金(编号：K130204)

郭晨旭，在读博士，研究方向：抗肿瘤中药药理药效研究，E-mail:13632308419@163.com

朱国福(1964—)，男，博士，教授，博导，研究方向：中医药教学及抗肿瘤中药研究，E-mail:gfz1998@163.com

R282.705；R285.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.040