原发性肝细胞癌手术患者预后影响因素分析

王中原，李楠，程树群(东方肝胆外科医院，上海200438;2第二军医大学研究生院)

原发性肝细胞癌手术患者预后影响因素分析

王中原1，2，李楠1，程树群1
(1东方肝胆外科医院，上海200438;2第二军医大学研究生院)

摘要:目的探讨原发性肝细胞癌(HCC)手术患者预后的影响因素。方法回顾性分析112例HCC患者的临床资料和病理资料。采用Cox回归模型对19个临床病理参数与无瘤生存期(DFS)和总生存期(OS)的关系进行单因素、多因素分析。结果单因素分析结果显示，癌组织CD(34)表达、门静脉癌栓、微血管侵犯等8个因素与HCC术后DFS有关(P均＜0.05) ; CD(34)表达、门静脉癌栓、微血管侵犯等6个因素与总体生存时间密切相关(P均＜0.05)。多因素分析显示，癌组织CD(34)表达和BCLC分级与DFS密切相关(P均＜0.05)，癌组织CD(34)表达、微血管侵犯和术前AFP与术后OS密切相关(P均＜0.05)。癌组织CD(34)表达与DFS及OS均密切相关。结论癌组织CD(34)表达是HCC手术患者预后的独立影响因素。

关键词:原发性肝细胞癌; CD(34);预后;影响因素

原发性肝细胞癌(HCC)缺乏早期典型症状，且进展快、预后差［1］，手术为其主要治疗方法。但目前对手术患者预后的判断尚缺乏准确的方法［2，3］。2012年6～8月，我们对112例原发性肝癌患者行肝癌根治性切除术，现对其临床资料进行回顾性分析，探讨预后影响因素。

1　资料与方法

1.1基本资料研究对象为我院同期收治的112例原发性肝癌患者，男98例、女14例，年龄16～75岁。术前肝功能Child-Pugh分级为A/B级，均行肝癌根治性切除术，术后未发生严重手术并发症，均顺利出院，参照2005年美国肝脏疾病研究协会提出的巴塞罗那肝癌临床分期系统(BCLC)及WHO (2000)消化系统肿瘤分类作为临床和病理学诊断标准。病理检查均证实诊断。112例患者临床、病理资料均完整。术后无瘤生存期(DFS)为3～19 (8.02±2.05)个月，总生存期(OS)为4～19(12.40 ±2.09)个月。

1.2预后影响因素分析采用SPSS19.0统计软件分析19个非重复特征性临床病理参数［性别、年龄，术前血清总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、AFP、CEA、CA-199水平，凝血酶原时间、HBsAg表达，肿瘤数目，肿瘤直径，肿瘤包膜，肿瘤旁子灶，门静脉癌栓，微血管侵犯，BCLC分级，癌组织CD34表达］与DFS、OS的关系。计量资料比较采用t检验及非参数秩和检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。Log-rank法初步筛选出对预后有显著影响的因素，采用Cox回归法对其进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1单因素分析单因素分析结果显示，术前血清ALT及AFP水平、肿瘤直径、肿瘤旁子灶、门静脉癌栓、微血管侵犯、BCLC分级、癌组织CD34表达与术后DFS有关(P均＜0.05) ;肿瘤包膜、门静脉癌栓、微血管侵犯、BCLC分级、术前血清AFP水平，肝组织CD34表达与术后OS有关(P均＜0.05)。见表1。2.2多因素分析与DFS密切相关的临床病理因素有BCLC分级(HR=3.246，95% CI为1.658～6.354)和癌组织CD34表达(HR=2.204，95% CI为1.342～3.620)，P均＜0.05;与OS密切相关的临床病理因素为术前血清AFP水平(HR=2.415，95% CI为1.276～4.572)、微血管侵犯(HR=2.296，95%CI为1.195～4.412)、癌组织CD34表达(HR=2.096，95%CI为1.128～3.894)，P均＜0.05。其中癌组织CD34表达与DFS及OS均密切相关。

3　讨论

影响HCC预后的因素众多。研究证实，HCC预后密切相关的临床病理因素主要有肿瘤体积、局部浸润及肝硬化等; HCC易侵犯门静脉而形成癌栓，故门静脉癌栓的形成和微血管侵犯(镜下癌栓)也是HCC复发和转移的重要原因。另外，越来越多的研究显示，许多在HCC组织中异常表达的蛋白或因子可用于判断HCC的恶性程度及预后［4］。本研究结果显示，癌组织CD34表达和BCLC分级能够显著影响DFS，癌组织CD34表达、术前血清AFP水平和微血管侵犯能显著影响OS，提示这4项临床病理因素是影响肝细胞癌手术患者预后的独立因素。

巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分级系统是目前应用最为广泛的HCC预后判断工具。将生存时间作为判断预后的惟一指标，与Okuda分级、意大利肝癌研究组(CLIP)评分、美国器官分配网络(UNOS)改良的TNM分期及日本联合评分(JIS)相比较，BCLC分级对HCC手术患者预后分布的预测效果最佳［5］。徐成等［6］研究指出，BCLC分级是HCC行根治性肝切除术后早期复发的影响因素。本研究结果显示BCLC分级与HCC患者术后DFS密切相关，且BCLC 1～2级术后DFS和OS要显著长于3～4级者，与前述研究结果是相符的。虽然BCLC分级对肝切除术治疗HCC的预后判断优于其他系统，但并未包含对基础肝脏疾病状态的评估，临床上迫切需要有一套可以综合肿瘤分期、肝功能情况及全身状况，同时能够实现对患者预后进行评估的指导性意见。在这样的背景下，2010年美国肝病研究学会(AASLD)、2011年底欧洲肝脏研究学会(EASL)和欧洲癌症研究治疗组织(EORTC)在BCLC分级系统的基础上分别颁布了《肝细胞癌管理升级版》［7］和《肝细胞癌临床管理指南》［8］。后者在建议使用BCLC分级系统对HCC患者进行预后预测的同时，还将其与HCC治疗策略相结合，制定了针对不同分级标准的治疗方式，极大地推动了HCC患者的标准化管理和综合治疗。

AFP是一种单链糖蛋白，被公认为是最好的HCC肿瘤标志物，广泛用于HCC的临床诊断及预后评价。有研究显示术前血清AFP高表达与患者的不良预后相关，且AFP表达越高患者预后越差［9］。本研究中发现术前血清AFP与OS密切相关，并且AFP水平越高患者DFS及OS越短，进一步印证了前述观点。但血清AFP作为HCC的标记物存在特异性欠佳的问题，仍有30%左右的HCC患者呈AFP弱阳性或阴性［10］。仅凭血清AFP水平的变化不能真实反映疗效和病情，需要选择更加合适的血清标志物用于预测HCC术后的肿瘤复发和转移。有研究发现，甲胎蛋白异质体(AFP-L3)主要存在于HCC患者肝癌细胞中，具有早期诊断和预警肝癌、鉴别良恶性肝病、判断预后及评价术后疗效的作用，其敏感性和特异性高于AFP［11，12］。由于目前国内临床相关检测技术尚不成熟，术前血清AFP-L3检测的全面推广仍需要时间。

随着近年来国内外学者们在HCC微血管侵犯(MVI)方面研究的增多，MVI在肝癌切除术后复发、预后判断中的作用已经成为肝癌研究的热点之一。一些研究者发现合并MVI的患者其复发率要高于无MVI者，且复发时间也较早［13］。Roayaie等［14］报道，肝癌细胞对肌性血管的侵犯和HCC复发密切相关，同时与远离癌肿1 cm以上血管的侵犯一起可用于患者生存时间的预测［14］，进一步证明肝癌的复发与MVI有密切关系。Kaibori等［15］研究发现，无MVI患者术后3、5、7年的无瘤生存率为44.1%、24.7%、19.6%，而伴有MVI的3、5、7年的无瘤生存率为29.1%、19.8%、17.2%［15］。分析本研究结果，MVI与HCC患者术后OS密切相关，且合并MVI患者的DFS及OS要显著短于无MVI者，与前述研究结果是相符的，提示MVI是判断HCC术后预后的重要指标。但MVI的确诊仍依赖于术后组织病理学检查，术前只能通过一些临床相关因素预测有无MVI。不断有文献报道MVI与肿瘤的大小、数目、分化程度及大体分类等指标有密切联系，也有研究发现MVI与体重、年龄等因素有关。但单个指标的灵敏性和特异性都不高。研究者们开始将多个指标综合起来进行系统评估，如Alessandro Cucchetti等提出的计算机模拟神经网络系统［16］，其预测肝癌患者合并MVI发生的准确率高达91%。Shirabe等［17］的评分系统与影像学有关，包含肿瘤大小、血清脱-γ-羧基凝血酶原(DCP)水平和用18F-FDG标记的正电子发射断层扫描(PET)的最大标准化吸收值等三个指标［17］，灵敏性和特异性均较高。与前述临床相关因素相比，分子生物学方面相关研究仍未取得明显进展，尚无一种生物标记物能够有效的术前诊断MVI［18］。可见，肝癌MVI的术前预测仍是尚未完全解决的难题。

CD34为血管内皮细胞的标志物，是一种重糖化I型跨膜蛋白，属于唾液黏蛋白家族成员，在各种血管源性肿瘤及多种肿瘤间质中小血管均有表达，其表达程度可提示病情严重程度。有研究显示，在慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎组织中，肝血窦内皮细胞中CD34的高表达是HCC发生的危险因素。肿瘤微血管密度(MVD)是评价肿瘤新生血管生成状况的重要方法，在一定程度上可用于预测肿瘤的生物学行为。本研究发现，癌组织CD34表达与DFS及OS均密切相关，提示癌组织CD34表达为HCC手术患者预后的独立影响因素。但其具体作用机制还有待进一步研究证实。

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(收稿日期:2015-04-12)

文章编号:1002-266X(2015) 22-0035-03

文献标志码:B

中图分类号:R499

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.011