上皮间质转化相关信号通路在肺纤维化发生发展中的作用

韩姣，曾凡军，陈世雄

(三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院，湖北宜昌 443003)

肺纤维化是间质性肺疾病的病理学描述，预后极差，严重影响患者的生存质量［1，2］。很多疾病及因素均可引起肺纤维化的发生，如间质性肺疾病、肺结核、肺癌放疗后、肺部寄生虫感染等。上皮间质转化(EMT)指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。研究［3］表明，EMT在肺纤维化中发挥了重要作用，但具体机制并不完全明确。近年来越来越多的证据表明在肺纤维化发病过程中，多数病理性的肌成纤维细胞是通过EMT转分化而来。EMT在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥重要作用，亦是引起肺纤维化的重要步骤。许多信号通路可导致EMT，从而导致肺纤维化的发生。现就与EMT相关的TGF-β信号通路、PI3K-AKT-mTOR信号通路、Wnt(wingless-type)/β-catenin信号通路、MAPK 信号通路及NF-κB信号通路在肺纤维化发生发展中的作用综述如下。

1 TGF-β信号通路

TGF-β超家族含有近30个分化因子和生长因子，包括TGF-βs、活化素、骨形态发生蛋白(BMPs)等。TGF-β信号通路在人体组织细胞内广泛表达，有重要的生物学作用。其中TGF-β1是研究较广泛的最重要的调控因子，亦是引起肺泡EMT的重要因子。很早即有TGF-β可诱导上皮细胞发生EMT的报道［4］，现在越来越多的研究［5，6］显示 TGF-β 在包括肾、肺、心肌组织及腹膜等多种组织器官的纤维化有关。曾庆富等［7］所模拟的小鼠肺纤维化模型提示TGF-β1表达异常增高。TGF-β诱导肺泡上皮细胞向间质转化主要是通过Smad蛋白信号和非Smad蛋白信号转导通路实现的。研究［8］显示，Smad3可增强肺纤维化的进展，而Smad7则可抑制肺纤维化。另有研究［9］显示，支气管上皮细胞亦可依赖Smad的方式在TGF-β1的诱导下发生EMT。TGF-β对肺纤维化的作用已不再只是用于实验研究，很多制剂已用于临床前期实验。Manetsch等［10］研究显示，TGF-β可使肺中成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而影响肺纤维化的进展。目前已有TGF-β特异性抑制酶、中和抗体及EMT中受体的特异性抑制剂等用于特发性纤维化的临床前期实验［11］。

2 PI3K-AKT-mTOR信号通路

雷帕霉素靶蛋白(mTORC2)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于脂酰肌醇-3激酶相关蛋白激酶(PI3K)家族成员，是PI3K/AKT信号通路下游的效应蛋白。PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞生长、增殖、蛋白质合成等生理过程中起重要作用［12］，亦与许多疾病有关。大量研究表明，此信号通路与组织器官的纤维化有密切关系［13～16］。有研究［17］指出抑制mTOR信号通路对肺纤维化有一定的干预作用，在临床中亦有用mTOR信号通路抑制剂雷帕霉素治疗特发性纤维化的报道，提示PI3K-AKT-mTOR信号通路与肺纤维化的发生发展有密切关系［18］。目前，针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的靶向治疗为特发性肺纤维化的治疗带来新希望。

3 Wnt信号通路

Wnt信号通路是一种广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物体内的高度保守的复杂蛋白质作用网络。Wnt基因最早发现于果蝇体内，与果蝇的胚胎发育有关。Wnt信号通路主要包括Wnt经典信号转导途径、Wnt-Ca2+途径和Wnt细胞平面极化途径，在这3种途径中，Wnt经典信号转导途径即β-连环蛋白信号通路是研究最多亦是最具特征性的新信号通路［19］。Wnt信号通路主要通过与细胞基质中某些分子紧密连接，并结合相应受体而发挥生物学效应。目前越来越多的研究表明，此信号通路与人体的很多生理过程及疾病有关。Konigshoff等［20］研究证实肺纤维化患者的Ⅱ型肺泡上皮中Wnt信号通路被激活，Wnt靶基因产物增加，Wnt信号通路抑制剂WISP-1可使EMT逆转，从而改善肺纤维化患者的生存质量，提高生存率。说明Wnt信号通路可引起肺泡上皮细胞向间质细胞转化，从而引起肺纤维化。Chilosi等［21］亦证实Wnt信号通路与肺纤维化有关。

4 促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路

MAPK是存在于细胞中的一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成分，且在细胞周期调控中发挥主要作用。MAPK信号通路家族成员的结构具有高度保守性。目前研究发现，在原核生物和哺乳动物体内存在着多条MAPKs信号通路，且不同的胞外刺激可通过不同的MAPKs信号通路传导，从而产生不同的细胞生物学反应。在哺乳动物体内，已发现4条不同的MAPKs信号通路:蛋白激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/应激激活的蛋白激酶(SAPK)、P38MAPK以及 ERK5/BMK1信号通路［22］。大量研究证实，MAPK信号转导途径与EMT有关。Antoniou等［23］通过对IFP患者和其他间质性肺病患者的研究发现，MAPK信号通路可能参与特发性肺纤维化发病机制。用MAPK信号通路抑制剂FT-167653可抑制博来霉素诱导的肺纤维化，从而验证了MAPK信号通路参与肺纤维化这一事实［24］。Madala 等［25］发现通过抑制MER信号通路可抑制TGF-α诱导的肺纤维化的发生发展，亦说明ERK信号通路与肺纤维化形成有关。

5 NF-κB 信号通路

NF-κB是一种由两个Rel蛋白单体组成的二聚物转录因子。其能调控一系列参与细胞生理活动的基因，这些基因参与免疫、应激、炎症等生理过程。NF-κB信号通路包括经典途径、旁路途径和不典型的IkB-a磷酸化介导的 NF-κB信号途径［26］。Inayama等［27］研究显示，用一种新型的 NF-κB 激酶抑制剂imd-0354可有效提高博来霉素诱导的肺纤维化小鼠的体质量和生存质量，使肺内胶原纤维和支气管内淋巴细胞减少，从而抑制肺纤维化的发生发展。除上述信号通路外，还有许多信号通路通过EMT来调节肺纤维化，如CTGF信号通路、PDGF信号通路以及Fas/FasL、p53介导的细胞凋亡信号转导通路等均与肺纤维化的发生发展有关，但他们是否与EMT有关，尚有待进一步研究。

综上所述，肺纤维化是一种极其复杂的病理过程，是诸多肺部疾病的终末阶段，对这一病理机制的研究仍在进行。近年来，EMT成为肺纤维化发生发展过程中的一个重要研究热点。通过研究与EMT相关的信号通路及其下游的分子蛋白等，可证实不同信号通路在肺纤维化中的关系。通过运用不同信号通路的特异性阻止药物抑制相应信号通路来抑制肺纤维化的发生，可更清楚地阐明肺纤维化的发生机制，同时为肺纤维化相关疾病的诊断和治疗提供新的思路，为肺纤维化的新药研发奠定基础。

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